重症社区获得性肺炎的免疫调节治疗

年世界卫生组织（WHO）统计全世界每年有万人死于下呼吸道感染，是所有疾病中死亡率最高的。肺炎是低收入以及中等收入国家的常见病。在英国，越来越多的成年人因为重症社区获得性肺炎（CAP）被收住入监护病房，CAP成为入住监护病房的常见病因（5.9%）。

目前对于肺炎的有效治疗主要是病因（例如：痰液及脓胸的引流）控制、支持治疗及抗生素治疗。尽管目前已经制定国际认可的重症感染治疗方案（脓毒血症治疗指南），但死亡率依旧居高不下，监护病房肺炎病人死亡率约为38.2%。目前CAP的治疗方案并不能达到理想结果，这就提示研究应扩展到更宽的辅助治疗的范围内。

急性肺部炎症反应会导致内皮完整性受损，吞噬细胞、血清、红细胞进入肺泡腔，接着感染部位被局限，最后碎片细胞凋亡。肺泡巨噬细胞可升高促炎细胞因子（TNFa,IL-1b,IL-6和CXCL8）水平。中性粒细胞被激活并移入肺泡腔，在吞噬病原菌方面起主要作用。

临床上重症肺炎同趋化因子和细胞因子的过度释放以及粘附因子的过度表达有关。内皮细胞完整性受到破坏，最终导致肺水肿。这些作用综合起来促使中性粒细胞进入肺泡腔，促进细胞因子、活性氧及蛋白酶释放。

肺损伤导致氧交换受阻、急性呼吸窘迫综合征及最终全身多器官衰竭。这样，重症肺炎可以引发全身炎症反应，最终导致肺局部炎症反应和脓毒血症的重叠。

肺炎是重度脓毒血症的最常见病因。但是不同于其他病因，肺炎是局限性疾病，临床上病原菌检出率低（5%~14%）。免疫调节辅助治疗方法主要是针对肺炎的病理生理过程，减少细菌量，减少中性粒细胞过度迁移，减轻高炎性反应。对于重症肺炎，辅助治疗必须针对局部和全身炎性反应两方面，才可以改善患者预后。

目前有关辅助治疗研究主要针对免疫抑制药物，如：糖皮质激素、活化蛋白C（Xigris）和eritoran（依立托伦，Toll样受体4拮抗剂）。在脓毒血症高炎症反应阶段，这些药物可以减轻过度的免疫反应。随着对败血症病理生理过程的进一步认识，研究重点从免疫抑制药物转移到针对第二低炎症反应阶段的免疫激动药物上。

因为宿主针对感染的反应非常复杂并且有异质性，所以成功的治疗需要针对个人特点进行调整。目前已经研发出用于检测免疫功能的方法，但这些方法均不适用于大规模临床实践。临床医生无法利用这些方法去判断分辨免疫激活或免疫抑制。

针对以上问题，利物浦热带医学学院BenMorton在Expertreviewofrespiratorymedicine杂志上发表了该篇综述。

有限证据证明可以用于肺炎辅助治疗的药物

他汀类药物

他汀类药物可以通过阻滞HMG-CoA来降低血清胆固醇浓度，从而降低动脉粥样硬化类疾病的发生风险。同时HMG-CoA阻滞剂可以通过分子细胞学机制发挥抗炎作用。最近两篇综述文章对他汀类药物应用于肺炎治疗做了详细的评估。

Kwok教授等发现他汀类药物对减少肺炎的发生率方面有轻微作用。Chopro教授等发现在诊断肺炎之前使用他汀类药物对死亡率略有改善。但是当针对重症肺炎进行数据校正时，该作用变小。

实际上，他汀类药物调节宿主感染反应的机制并不清楚。他汀类药物可能是直接抗炎物质，也可能由于该类药物可以降低心血管疾病发生的危险性来降低死亡率（感染后发生心血管类疾病危险性升高）。

有三项研究证明他汀类药物在治疗肺炎中的作用。JUPITER试验表明他汀类药物对CAP的发生率略有改善。在一项开放双组随机对照研究表明，监护病房病人预防性使用他汀类药物并没有改善呼吸机相关肺炎的发生概率(22.5vs34.5%，但可以减少APACHEII评分＞15分患者的死亡率。

另外一项双盲随机对照研究中，疑似呼吸机相关性肺炎的患者使用辛伐他汀。研究结果证明，他汀类药物的使用并没有改善死亡率，呼吸机应用天数以及住院时间。在该研究中，安慰剂组的预后优于辛伐他汀治疗组(28天死亡率13.8vs21.5%)，所以研究被终止。

值得注意的是，当重症脓毒症病人被随机分为阿托伐他汀治疗组和安慰剂组时，两组病人在白介素-6水平、住院时间及序贯器官衰竭评估分数方面均无差别。

总之，提前使用他汀类药物可以改善那些将要出现肺炎的患者的预后。但是仍然缺少证据证明他汀类药物作为肺炎的辅助治疗是否有效。HARPII试验的III期随机对照试验针对这方面进行了进一步的研究。该试验的目的是检测辛伐他汀的使用是否可以改善监护病房急性肺损伤的严重程度。在本文写作的时候，该研究的招募工作将要完成。

大环内酯类药物

大环内酯类药物除了直接的抗菌特性外，还有免疫调节作用。简而言之，大环内酯类药物可以刺激肺泡巨噬细胞，减少中性粒细胞迁移入肺组织，减少T细胞释放促炎细胞因子。国际指南建议大环内酯类药物可同β内酰胺类药物联用治疗CAP。在临床状态下难以区别大环内酯类药物的抗菌作用和非抗菌作用。

近期一项Meta分析发现肺炎病人使用大环内酯类药物可改善生存率。但是当排除那些未遵守抗生素使用指南的研究时，这种改善作用也消失了。在随后英国针对CAP病人抗生素使用的国家监察中，使用大环内酯类药物的CAP患者30日内死亡率较不使用的患者人群低。在一项前瞻性观察研究中发现，重症CAP插管患者在抗菌治疗基础上联合大环内酯类药物可降低死亡率。

大环内酯类药物耐药逐渐增多引起了人们的注意，特别是链球菌感染性肺炎。但是如果免疫调节是药物主要的作用形式，那药物作用就不会受到影响。有研究证明，大环内酯类药物用于支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病患者人群中时可减少急性发作的次数，但是持续治疗所带来的副作用依旧需要







































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