当前位置：肺炎球菌感染 > 检查诊断 > 安普霉素药理及其研究进展 >
安普霉素药理及其研究进展
安普霉素Ａｐｒａｍｙｃｉｎ是美国于１９世纪６０年代研制出的具有广谱抗菌活性、畜禽专用的一类抗生素，亦称阿泊拉霉素，它是由黑暗链霉菌族菌产生的一种氨基环醇类抗生素，主要通过干扰原核生物核蛋白质的合成而抑制细菌的繁殖，对畜禽感染的革兰氏阴性菌有较强抗菌活性，特别是对对其他抗生素耐药的大肠杆菌和沙门氏菌等有强抗菌作用，且不易产生耐药性，有广泛的市场前景和需求，国内先后有多家进行了研制。
作用机理
硫酸安普霉素主要作用于细菌蛋白质合成过程，使细菌合成异常的蛋白、阻碍已合成蛋白质的释放、使细菌细胞膜通透性增加从而导致一些重要生命物质的外漏，致使细菌死亡。主要对静止期的细菌杀灭作用较强，为静止期杀菌剂。它的抗菌谱主要是革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌等，对结核杆菌、部分绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌也有一定抗菌作用。
耐药机制
通常细菌对本品的耐药性主要是通过质粒传导产生诸如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等钝化酶形成的的。乙酰转移酶通过作用于硫酸安普霉素分子结构上的氨基（-NH2）活性基团，从而大幅降低硫酸安普霉素的敏感度；磷酸转移酶通过作用于硫酸安普霉素的羟基（-OH）活性基团，而使硫酸安普霉素的敏感度大大降低。
毒副作用
硫酸安普霉素潜在的毒副作用，主要是对畜禽超剂量注射用药造成的肾毒性方面。它主要是通过损害畜禽肾脏的近端肾曲管，致使畜禽出现蛋白尿、管型尿，继而出现红细胞，尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。超量注射氨基糖苷类药物的肾毒性的大小，依次为：硫酸卡那霉素（包括硫酸单卡那霉素）硫酸庆大霉素=硫酸阿米卡星硫酸新霉素硫酸安普霉素硫酸链霉素。
药理学
对多种革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、假单孢菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、巴氏杆菌、猪痢疾密螺旋体、支气管炎博代氏菌）及葡萄球菌和支原体均具杀菌活性。盐酸吡哆醛能加强本品的抗菌活性。安普霉素独特的化学结构可抗由多种质粒编码纯化酶的灭活作用，因而革兰氏阴性菌对其较少耐药，许多分离自动物的病原性大肠杆菌及沙门氏菌对其敏感。安普霉素与其他氨基糖苷类不存在染色体突变引起的交叉耐性药。主要用于猪大肠杆菌和其他敏感菌感染。也用于治疗犊牛肠杆菌和沙门氏菌引起的腹泻。对鸡的大肠杆菌、沙门氏菌及支原体感染也有效。体外抗菌作用研究表明，牲命健粉针抗菌谱广，对多数病原菌都有较好的抗菌作用。对肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸肠杆菌及奇异变形杆菌等Ｇ－菌的ＭＩＣ分别为０．０３１，０．１２５，０．２５，０.２５，０．２５和０．５μｇ／ｍｌ。对产气肠杆菌、沙雷菌及不动杆菌属的ＭＩＣ分别为０．１２５，０．５及０．２５μｇ／ｍｌ。对志贺菌属、沙门菌属及绿脓假单胞菌的ＭＩＣ分别为０．2５，０．５，及８μｇ／ｍｌ。对表皮葡萄球菌、肺炎链球菌及金葡球菌等Ｇ＋菌的ＭＩＣ分别为０．０３１，０．０３１和０．０６２μｇ／ｍｌ。对粪链球菌的ＭＩＣ为１μｇ／ｍｌ，对甲型链球菌的ＭＩＣ为２μｇ／ｍｌ。研究还表明，本品对１１０６株常见致病菌的抗菌活性、杀菌作用均与庆大霉素相似或优于庆大霉素，对甲氧西林耐药的金葡萄球菌，对庆大霉素、小诺米星和头孢唑林的金葡萄球菌、大肠杆菌等耐药菌株有半数或半数以上的菌株ＭＩＣ值均为０．５～８μｇ／ｍｌ，均在本品的安全有效的血药浓度范围内。余兰香等用金葡萄球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌及绿脓杆菌分别感染小鼠，以本品与奈替米星、庆大霉素、阿米卡星及妥布霉素进行药效学比较，结果表明：本品对金葡萄球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌感染的保护作用略逊于奈替米星，但比庆大霉素和阿米卡星优越或相似。对小鼠膀胱大肠杆菌２８上行性感染，本品的保护效果比庆大霉素强６．８倍，略优于妥布霉素和阿米卡星。另对７种１２株临床分离菌感染小鼠膀胱大肠杆菌２８上行性感染，本品的保护效果比庆大霉素强６．８倍，略优于妥布霉素和阿米卡星。另对７种１２株临床分离菌感染小鼠体内保护实验结果显示：静脉或皮下注射本品对所试感染小鼠有良好疗效。其中对金葡萄球菌９２－１９８感染的小鼠，静脉或皮下注射的ＥＤ５０分别为４．０８和２．０６ｍｇ／ｋｇ；对大肠杆菌９０－２０分别为０．８３和１．６０ｍｇ／ｋｇ；对绿脓假单胞菌分别为４．０７和３．７９ｍｇ／ｋｇ，其体内抗菌作用优于同类抗生素中的庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素，与奈替米星相似，尤其对庆大霉素耐药菌株仍有较强作用。张烨等用活菌计数法对本品体外后效应ＰＡＥ进行了研究。在浓度为４ＭＩＣ和１ＭＩＣ时，接触时间为１ｈ，对大肠杆菌ＡＴＣＣ２５９２２的ＰＡＥ分别为２．３８±０．０９和０．６５±０．０６ｈ，对大肠杆菌９０－０２０的ＰＡＥ分别为１．８７±０．０７和０．３６±０．０９ｈ，对绿脓假单胞菌ＡＴＣＣ２７８５３的ＰＡＥ分别为２．９３±０．１５和０．４５±０．１１ｈ，对绿脓假单胞菌９３－３７４的ＰＡＥ分别为１．２６±０．０９和０．４５±０．０６ｈ。由此说明，在接触时间相同时，其ＰＡＥ随浓度升高而延长。张国红等采用试管二倍稀释法，研究牲命健粉针的抗菌活性，测定牲命健粉针的最小抑菌浓度（ＭＩＣ）和最低杀菌浓度ＭＢＣ。结果显示牲命健粉针对乳腺炎链球菌的抗菌活性最强，ＭＩＣ为１．５５ｕｇ／ｍＬ；对鸡巴氏杆菌、猪大肠埃希氏菌Ｏ１４９、鸡白痢沙门氏菌和猪伤寒沙门氏菌的抗菌活性比较强，ＭＢＣ分别为１．９５，２．１０，３．１０，３．１０ｕｇ／ｍｌ；对鸡大肠埃希氏菌Ｏ７８、鸡金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白氏菌和鸡支原体的ＭＩＣ分别为３．１２、４．００，８．００和９．５ｕｇ／ｍｌ；对停乳链球菌的抗菌活性不显著，其ＭＩＣ为１００．００ｕｇ／ｍｌ。表明牲命健粉针具有良好的抗菌活性。宋中枢等（１９９９）报道，利用安普霉素可溶性粉对人工感染大肠埃希氏菌Ｏ１４９的断乳仔猪进行了治疗试验。结果安普霉素每天按１０～２０ｍｇ／ｋｇ体重剂量连续口服７ｄ，能有效地控制由大肠埃希氏菌引起的仔猪腹泻，效果优于对照药物硫酸新霉素。其中以每日１５ｍｇ／ｋｇ体重的剂量治疗效果最好。本品主要作用于细胞体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成。其杀菌机制为：①抑制７０ｓ始动复合物的形成；②选择性与３０ｓ亚基上靶蛋白结合，造成Ａ位歪曲，从而使ｍＲＮＡ上的密码错译，导致异常的大功能蛋白合成；③阻碍终止因子Ｒ与核蛋白Ａ位结合，使已合成的肽链不能释出并阻止７０ｓ核蛋白的解离，造成菌体核蛋白的耗尽；④抑制细胞膜的蛋白质合成，并使膜通透性增加，使细胞内Ｋ＋，腺嘌呤核苷酸酶等重要物质外漏，使细胞死亡。
药动学
硫酸安普霉素的药代动力学研究及用药剂量的选定，张国红对６头健康猪单剂量静注、肌注注射用硫酸安普霉素（牲命健粉针），研究其在猪体内的药代动力学和生物利用度。用微生物法测定血清药物浓度，结果平均回收率为９９．０３％，血清最低检测浓度为０．０５μｇ／ｍｌ，日内日间变异系数为２．２％～５．１％，且血清浓度在０．０５～３μｇ／ｍｌ范围呈良好线性关系（ｒ＝０．９９６５）。对猪静注、肌注牲命健粉针２．０万ＩＵ／ｋｇ后，经ＭＣＰＫＰ药代动力学计算机程序处理，体内药物运转符合开放型二室模型，肌肉注射０．８５６ｈ后达峰药浓度Ｃｍａｘ为３６．０９±１．２２μｇ／ｍｌ；ｔ１／２分别为１．５８±０．６７ｈ，１．０６±０．１１ｈ，ＣＬＢ分别为０．１５Ｌ／ｋｇ／ｈ，０．１７Ｌ／ｋｇ／ｈ，Ｖ１分别为０．７１Ｌ／ｋｇ，０．１Ｌ／ｋｇ，绝对生物利用度为ＡＵＣｉ．ｍ／ＡＵＣｉ．ｖ＝８８．４７％±３．３２％。狗分别肌注本品１．５，３．０和４．５ｍｇ／ｋｇ，Ｔｍａｘ分别为０．６０±０．０８，０．６５±０．２３及０．５６±０．２０ｈ。Ｃｍａｘ分别为５．３９±０．９９，８．２６±２．１０及１７．４５±２．８６ｍｇ／Ｌ。ＡＵＣ分别为１２．３２±３．４７，２２．７０±４．６８及４１．２３±８．２８ｍｇ．ｈ／Ｌ。ｔ１／２分别为１．０８±０．４３，１．４０±０．２５和１．２０±０．２６ｈ。肌注２ｍｇ／ｋｇ时，其尿中排泄率为８５．１１％。大鼠实验表明，本品能分布于各组织中，但以肾脏中浓度最高。张国红等以猪巴氏杆菌Ｃ４４－４１株对猪人工感染，以牲命健粉针高剂量组、中剂量组、低剂量组肌肉注射治疗试验。结果显示除阴性对照组外其余各组猪只均在感染后２４～４８ｈ全部发病。牲命健粉针剂分别以３万ＩＵ／ｋｇ／ｄ；２万ＩＵ／ｋｇ／ｄ；１万ＩＵ／ｋｇ／ｄ治疗人工感染猪巴氏杆菌发病猪，三个剂量组虽然均对猪巴氏杆菌引起的猪呼吸道疾病有治疗作用，但随用药剂量的增加药效增强，以２万ＩＵ／ｋｇ．ｗ／ｄ；３万ＩＵ／ｋｇ．ｗ／ｄ疗效为好。与对照组药物庆大霉素的疗效相比，其药效等同，故临床上仍以２万ＩＵ／ｋｇ．ｗ／ｄ肌内注射较为适宜。表明以２万ＩＵ／ｋｇ．ｗ／ｄ肌内注射的剂量作为牲命健粉针临床推荐治疗剂量对猪巴氏杆菌病疗效确实。与对照组药物庆大霉素的疗效相比，其药效等同。于感染后１０ｄ即治疗停药后２ｄ，分别剖检牲命健粉针剂高、中、低剂量组试验猪１只取其肝、脾、肺组织进行组织分离培养均未发现巴氏杆菌生长。
抗菌活性及其作用机制研究
体外抗菌作用研究表明，牲命健粉针抗菌谱广，对多数病原菌都有较好的抗菌作用。对肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸肠杆菌及奇异变形杆菌等Ｇ－菌的ＭＩＣ分别为０．０３１，０．１２５，０．２５，０．２５，０．２５和０．５μｇ／ｍｌ。对产气肠杆菌、沙雷菌及不动杆菌属的ＭＩＣ分别为０．１２５，０．５及０．２５μｇ／ｍｌ。对志贺菌属、沙门菌属及绿脓假单胞菌的ＭＩＣ分别为０．２５，０．５，及８μｇ／ｍｌ。对表皮葡萄球菌、肺炎链球菌及金葡球菌等Ｇ＋菌的ＭＩＣ分别为０．０３１，０．０３１和０．０６２μｇ／ｍｌ。对粪链球菌的ＭＩＣ为１μｇ／ｍｌ，对甲型链球菌的ＭＩＣ为２μｇ／ｍｌ。研究还表明，本品对１１０６株常见致病菌的抗菌活性、杀菌作用均与庆大霉素相似或优于庆大霉素，对甲氧西林耐药的金葡萄球菌，对庆大霉素、小诺米星和头孢唑林的金葡萄球菌、大肠杆菌等耐药菌株有半数或半数以上的菌株ＭＩＣ值均为０．５～８μｇ／ｍｌ，均在本品的安全有效的血药浓度范围内。余兰香等用金葡萄球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌及绿脓杆菌分别感染小鼠，以本品与奈替米星、庆大霉素、阿米卡星及妥布霉素进行药效学比较，结果表明：本品对金葡萄球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌感染的保护作用略逊于奈替米星，但比庆大霉素和阿米卡星优越或相似。对小鼠膀胱大肠杆菌２８上行性感染，本品的保护效果比庆大霉素强６．８倍，略优于妥布霉素和阿米卡星。另对７种１２株临床分离菌感染小鼠膀胱大肠杆菌２８上行性感染，本品的保护效果比庆大霉素强６．８倍，略优于妥布霉素和阿米卡星。另对７种１２株临床分离菌感染小鼠体内保护实验结果显示：静脉或皮下注射本品对所试感染小鼠有良好疗效。其中对金葡萄球菌９２－１９８感染的小鼠，静脉或皮下注射的ＥＤ５０分别为４．０８和２．０６ｍｇ／ｋｇ；对大肠杆菌９０－２０分别为０．８３和１．６０ｍｇ／ｋｇ；对绿脓假单胞菌分别为４．０７和３．７９ｍｇ／ｋｇ，其体内抗菌作用优于同类抗生素中的庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素，与奈替米星相似，尤其对庆大霉素耐药菌株仍有较强作用。张烨等用活菌计数法对本品体外后效应ＰＡＥ 进行了研究。在浓度为４ＭＩＣ和１ＭＩＣ时，接触时间为１ｈ，对大肠杆菌ＡＴＣＣ２５９２２的ＰＡＥ分别为２．３８±０．０９ 和０．６５±０．０６ ｈ，对大肠杆菌９０－０２０的ＰＡＥ分别为１．８７±０．０７ 和０．３６±０．０９ ｈ，对绿脓假单胞菌ＡＴＣＣ２７８５３的ＰＡＥ分别为２．９３±０．１５ 和０．４５±０．１１ ｈ，对绿脓假单胞菌９３－３７４的ＰＡＥ分别为１．２６±０．０９ 和０．４５±０．０６ ｈ。由此说明，在接触时间相同时，其ＰＡＥ随浓度升高而延长。张国红等采用试管二倍稀释法，研究牲命健粉针的抗菌活性，测定牲命健粉针的最小抑菌浓度（ＭＩＣ）和最低杀菌浓度ＭＢＣ 。结果显示牲命健粉针对乳腺炎链球菌的抗菌活性最强，ＭＩＣ为１．５５ｕｇ／ｍＬ；对鸡巴氏杆菌、猪大肠埃希氏菌Ｏ１４９、鸡白痢沙门氏菌和猪伤寒沙门氏菌的抗菌活性比较强，ＭＢＣ分别为１．９５，２．１０，３．１０，３．１０ｕｇ／ｍｌ；对鸡大肠埃希氏菌Ｏ７８、鸡金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白氏菌和鸡支原体的ＭＩＣ分别为３．１２、４．００，８．００和９．５ｕｇ／ｍｌ；对停乳链球菌的抗菌活性不显著，其ＭＩＣ为１００．００ｕｇ／ｍｌ。表明牲命健粉针具有良好的抗菌活性。宋中枢等报道，利用安普霉素可溶性粉对人工感染大肠埃希氏菌Ｏ１４９的断乳仔猪进行了治疗试验。结果安普霉素每天按１０～２０ｍｇ／ｋｇ体重剂量连续口服７ｄ，能有效地控制由大肠埃希氏菌引起的仔猪腹泻，效果优于对照药物硫酸新霉素。其中以每日１５ｍｇ／ｋｇ体重的剂量治疗效果最好。
本品主要作用于细胞体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成。其杀菌机制为：①抑制７０ｓ始动复合物的形成；②选择性与３０ｓ亚基上靶蛋白结合，造成Ａ位歪曲，从而使ｍＲＮＡ上的密码错译，导致异常的大功能蛋白合成；③阻碍终止因子Ｒ 与核蛋白Ａ位结合，使已合成的肽链不能释出并阻止７０ｓ核蛋白的解离，造成菌体核蛋白的耗尽；④抑制细胞膜的蛋白质合成，并使膜通透性增加，使细胞内Ｋ＋，腺嘌呤核苷酸酶等重要物质外漏，使细胞死亡。
硫酸安普霉素的稳定性研究
张国红等采用留样观察法与加速实验相结合考察制剂稳定性，按标准检测硫酸安普霉素含量及观察外观、性状。结果牲命健粉针三批小试样品室温放置２４个月，硫酸安普霉素含量仍然保持在标示量的９８％以上，牲命健粉针的外观无变化。加速实验结果表明：经典恒温预测有效期为２．４５２６年，加速破坏实验预测有效期为４．３６年，但经典恒温法相关系数ｒ＝０．９３５，加速破坏实验中相关系数ｒ＝－０．９８５２。故结合留样观察实验结果，安普霉素粉针的有效期可以暂定二年。
硫酸安普霉素的急性毒性、局部刺激、溶血试验
张国红等用牲命健粉针对小白鼠作急性毒副实验；用牲命健粉针水溶液对兔眼结膜进行点眼、兔耳廓皮下注射实验和小鼠腹腔注射实验以及溶血性实验。结果急性毒副实验表明，小白鼠肌肉注射牲命健粉针的ＬＤ５０为２６４４．２５ｍｇ／ｋｇ；兔点眼实验表明，牲命健粉针水溶液对眼结膜稍有刺激反应，但９０ｍｉｎ后完全自然恢复；兔耳廓皮下注射实验表明，耳壳皮下注射药液略有肿胀出现，３０ｍｉｎ后，肿胀基本消失；小鼠腹腔注射实验表明，腹腔注药液偶有呼吸急促，腹壁煽动表现，但５ｍｉｎ后恢复正常，且一直未见扭体反应。溶血性实验表明，经３０、６０、１２０、１８０ｍｉｎ观察药液对红细胞没有溶血现象。表明临床上按２．０万ＩＵ／ｋｇ肌内注射牲命健是十分安全的。
应用技术
根据上述硫酸安普霉素的应用药理特点，兽医临床正确、科学使用好硫酸安普霉素的技术如下。
第一、由于硫酸安普霉素主要对革兰氏阴性菌作用最强、效果最好，所以畜禽临床使用时，单用建议主要用于肠道大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌等的治疗，与诸如阿莫西林、氨苄西林、氟苯尼考、酒石酸泰乐菌素、替米考星、盐酸多西环素等吸收比较好的药物联合配伍使用，可治疗相应疾病的全身感染，且效果比较好。
第二、由于硫酸安普霉素是静止期杀菌剂，因此在疾病发生的中后期和每天的中午以后使用比较好。因为这个时期的体内细菌，大多处在繁殖的静止期。在疾病的初发和上午用药时，最好是把不同作用时段和作用机理的药物与硫酸安普霉素联合使用，效果才能有保证。
第三、针对细菌的抗药机制，根据不同地区和畜禽群分离菌株的临床耐药情况，可以配伍使用诸如克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等对细菌耐药钝化酶有作用的增效剂，以提高硫酸安普霉素的敏感度和确保良好的治疗效果。
第四、根据硫酸安普霉素超剂量注射用药的潜在风险，临床使用时，建议以口服用药为主。实在病症比较重，畜禽不吃不喝，注射用时须严格遵循《兽药使用指南》中的推荐剂量使用，才能确保安全。而且，能选替代品或更安全的其它氨基糖苷类药物进行注射使用。
临床应用研究
有学者选取临床自然病例并经实验室确诊的黄痢８６８头、白痢９１８头病猪，用牲命健粉针按２．０万ＩＵ／ｋｇ肌肉注射，每天一次，连续给药３～５ｄ。在使用牲命健粉针时，不用其他任何药物。结果通过３～５ｄ的治疗，治愈黄痢８０５头，白痢８６２头，治愈率分别为９２．７％和９３．９％，总治愈率在９１％～９４％之间。表明牲命健粉针对仔猪黄、白痢及腹泻的临床疗效确实。张国红等采用试管法考察牲命健粉针在临床上的最佳抗生素联用药物。结果显示牲命健粉针与酒石酸泰乐菌素配伍效果最佳，具有良好的协同抗菌作用，对猪大肠杆菌、猪伤寒沙门氏菌、牛金葡菌、猪肺炎克雷伯杆菌、猪巴氏杆菌、猪放线杆菌、乳房炎链球菌、停乳链球菌具有较强的抑菌作用。表明牲命健粉针与酒石酸泰乐菌素配伍效果最佳，具有良好的协同抗菌作用，对猪大肠杆菌、猪伤寒沙门氏菌、牛金葡菌、猪肺炎克雷伯杆菌、猪巴氏杆菌、猪放线杆菌、乳房炎链球菌、停乳链球菌具有较强的抑菌作用。
王刚等用注射用牲命健粉针按２．０万ＩＵ／Ｋｇ的剂量用注射用水稀释，肌注，每日一次，连续用药３ｄ，对猪的呼吸道感染、肠道感染和高烧高热疾病进行治疗观察。结果显示牲命健粉针对猪的支原体、肺炎放线杆菌、链球菌、大肠杆菌等感染所致的病症有效率均在９４％以上，治愈率在８８．９％以上；但对细菌、病毒性的二重或多重感染，效果一般。朱引洁等以硫酸安普霉素对人工诱发鸡白痢的疗效试验，结果显示安普霉素、环丙沙星、恩诺沙星、卡那霉素及新霉素饮水给药组的死亡率均显著或极显著（Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５）低于感染对照组；安普霉素高剂量（５００ｍｇ／Ｌ）及中剂量（２５０ｍｇ／Ｌ）饮水给药组与环丙沙星、恩诺沙星、卡那霉素及新霉素的死亡率及治愈率比较有显著差异（Ｐ＜０．０５），说明安普霉素在５００ｍｇ／Ｌ和２５０ｍｇ／Ｌ剂量下，对雏鸡白痢的疗效优于卡那霉素（５０ｍｇ／Ｌ）、环丙沙星（５０ｍｇ／Ｌ）和恩诺沙星（５０ｍｇ／Ｌ)。
生产厂家生产厂家规格
齐发20kg/桶
北京看白癜风去哪个医院最好北京治疗白癜风多少钱