解密阿里云高效病原体基因检测工具

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1.背景介绍

病原体基因检测，为各种严重感染的诊断提供了基础。病原体检测流程分成五个步骤：

（1）采集病人的样本，比方说静脉血，痰液，肺泡灌洗液，或者脑脊髓液等。

（）对样本进行培养，提取样本中的核酸组织。

（）通过高通量基因测序仪，对核酸序列进行测序。高通量测序为了保证精度，会将很长的核苷酸序列，切成小的分片，分别进行测序，在读取基因序列上，一般是50pb到00bp不等。

（4）高通量测序之后，需要查询相关的病原体标准序列，找到匹配的基因序列。

（5）通过将这些小的片段进行分析，得到全部基因片段的组成成分（即检测结果），从而为病人的疾病确诊以及精准治疗提供有力的支持。

图1.病原体基因检测流程

对于生物分析检测来说，通常情况下，一次病原体检测，大约会生成5亿左右的75bp的基因片段。过滤掉一些人的基因组织序列之后，还需要查询1亿左右的基因片段。通常情况下，会使用nBlast[1]工具来进行基因匹配，这部分在整个病原体检测过程中，也是非常耗时的部分，大约需要-个小时。阿里云AnalyticDB向量版提供了一个高效的基因检索工具，大大提升了基因分析的性能，能够在几十分钟内完成整个病原体的查询检测过程。

.基因检索应用.1基因检索功能

图1展示了病原体基因检索的界面。当前演示包含了个病毒的碱基序列，我们将病毒切分成bp的小片段（总共个片段），转化成向量之后，存储到AnalyticDB中。在检索框中，用户可以输入一段基因序列，到我们当前的系统中进行检索。为了方便大家使用，我们挑了新冠病毒，艾滋病毒，埃博拉病毒和中东呼吸综合症的基因序列来进行演示，用户可以拷贝相关的序列，来检测查询的性能。

图.核酸查询演示

图用户输入了一段新型冠状病毒的基因序列，可以看到排到前面的序列片段就是我们要找的新冠的病毒的序列。因为当前AnalyticDB提供高效的向量索引，系统会在毫秒级的时间内，返回相关的基因片段。

图.基因检索结果

.端到端的基因分析

我们模拟了人体的基因采样，将新型冠病毒基因（塞尔维亚MT[]，美国MT[]）和中东呼吸症MERS基因（NC_.[10]），三株病毒混合在一起，打散成75bp的序列，当做测试集合。我们希望，通过当前病毒库的检索分析，能够识别出当前测试集合中包含新型冠状病毒和MERS病毒。当前系统通过匹配检测，我们生成图4。

图4.基因匹配结果

可以看到经过检测，病毒库检索系统返回了三个基因组（NC_.，NC_.和NC_.1）。NC_.（65%）是武汉海鲜市场的新型冠状病毒的基因；NC_.（0%）是MERS病毒的基因；而NC_.1（1%）是beta型英国冠状病毒，经过查询这个是MERS病毒的另外一个名字[8]，也属于MERS病毒。因此，通过分析，当前混合测试集合中包含了新型冠状病毒和MERS病毒。

.应用架构总体设计

阿里云基因检索系统的总体架构如图5所示，AnalyticDB负责整个应用的全部的结构化数据（比方说，基因序列的长度，基因的名称，基因的种类，以及基因的详细介绍，DNA或者RNA等）和基因序列产生的特征向量的存储和查询。在查询的时候，我们使用基因向量抽取模型，将基因转化成向量，在AnalyticDB库中进行粗排检索。在向量匹配的结果集中，我们使用经典的Needleman-Wunsch[4]算法进行精排，返回最相似的基因序列。

图5.基因检索系统框架

.基因训练和查询模型.1基因查询过程

基因模型的训练已经在上一篇文章中[5]，进行了详细的讲解。通过训练好的DNAK-Mer模型，我们可以得到每个k-mer的向量。给定一段1bp的基因序列（如图6），我们在这段基因序列中抽取出5个8-mers。我们将这5个8-mers转成对应的向量，求和归一化之后，就是这段1bp的基因序列的最终的向量。当然，为了提升精度，我们也可以使用docvec[6]等学习模型来对整段基因片段进行转化。

图6.DNA序列转向量

.基因精度分析

我们训练了两个模型，全部病毒模型和1个病原体细菌模型（痤疮丙酸杆菌，金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，大肠埃希氏菌，鲍曼不动杆菌，结核分枝杆菌，肺炎链球菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，嗜麦芽窄食单胞菌，铜绿假单胞菌，屎肠球菌，纹带棒状杆菌，人疱疹病毒4型(EB病毒)，细环病毒，人腺病毒B组，黄曲霉，白色假丝酵母，耶氏肺孢子菌）。我们将一个基因，每隔个bp，做一下切分。然后将bp的小的分段，转化成向量存在库里面，进行检索。因此病毒数据集包括个病毒,个分段；1个细菌共75个基因，个分段。

实验1（见表1）系统随机的在当前的基因库里面，取出75bp的小的片段。我们知道这75bp的基因片段是在哪个基因的哪个片段中提取的。我们将这75bp的基因段到库里面进行检索，查找返回前N个结果集中，查看是否包含这75bp的基因段对应的基因片段。Top-n的精度（Precision(n)），用公式（1）进行计算。

其中，n表示查询返回的列表的长度。u表示查询的次数，在实验中u取的是次。表示在第i次查询中，序列si是否出现在Top-n的列表中，出现为1，不出现为0。如果n越小，精度越高，说明我们的方法在实际中非常有效。我们可以看到，针对两个模型来说，top0的精度，都在99%以上。精度在0.99以上，对于实际检验基因片段包含物种基因是足够了的。

表1.基因查询精度检测

实验（见表）系统随机的在当前的基因库里面，取出75bp的小的片段。我们将这75bp的基因段进行了%的随机的突变（自然界中的基因突变的概率会更低，比方说人的0亿个碱基，新生儿会有0个基因发生突变。病毒RNA的突变概率会高一些，一般也都小于1%），然后到库里面进行检索，查找返回前N个结果集中，查看是否包含这75bp的基因段对应的基因片段。基因突变之后，虽然查询的精度有所下降，但是top0的精度也都达到了0.99。

表.基因突变查询精度检测

实验（见表）对基因检索的速度进行了比较。我们下载了病毒序列，菌类的基因序列，以及部分植物基因序列[7]，总共9.7G。我们分别将相关数据，导入到AnalyticDB数据库中和Blast库中。我们跑了次不同的查询，对实验结果取了平均。Blast需要.秒才能返回结果，我们算法精度在top0的情况下，保证精度在0.95的准确性下，测试端到端的查询（包括查询基因转向量，向量粗排和Needleman-Wunsch算法的精排）只需要0.57s（提升了1.5倍）。

表.检索时间

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