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神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识三
三．医院获得性肺炎（HAP）
医院获得性肺炎（HAP）医院感染类型，HAP病死率在20%~50%，重症HAP病死率高达70%以上。据上海市18医院横断面调查，HAP导致平均住院日延长31天，每例增加直接医疗费用1.8万元以上。在神经外科HAP发病率在6.11~6.94%，高于我国平均HAP发病率2.33%。
(一)定义
1.医院获得性肺炎（HAP）是指入院后48小时或以上发生的肺炎，而且入院时不处于感染潜伏期。
2.根据发生时间，HAP分为早发性和迟发性。早发性HAP是指发生在住院4天内的HAP，迟发性HAP是指发生在住院5天后的HAP。但若早发性HAP存在MDR（多重耐药）病原菌危险因素（具体见下），则应该按照迟发性HAP治疗。
(二)神经外科HAP危险因素
神经外科HAP危险因素包括患者自身相关因素和医源性因素。患者自身相关因素包括：高龄，意识障碍，长期住院，应激反应。医源性因素包括呼吸道侵入性操作（气管插管、气管切开、机械通气等），H2受体阻滞剂的应用，使用免疫抑制剂，感染控制措施不利。
HAP的预防措施主要包括：患者取半坐位以减少吸入危险性；诊疗器械特别是呼吸治疗器械严格消毒、灭菌，切实执行无菌操作制度。医护人员洗手是减少和防止交叉感染的最简便和有效措施之一；尽可能缩短人工气道留置和机械通气时间。减少鼻胃插管和缩短留置时间。尽量避免或减少使用H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂和抗酸剂，或以胃黏膜保护剂取代之。
(三)HAP常见病原菌与耐药现状
1.主要病原菌分布：神经外科HAP病原菌以革兰阴性菌为主，铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和不动杆菌属最常见；而革兰阳性菌则以金黄色葡萄球菌为主，并有增加趋势，尤其是MRSA。神经外科HAP混合感染比例较高，有报道高达37%。
2.早发性HAP的病原菌主要包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和肠杆菌科细菌，对常用抗菌药物的敏感性较高，预后较好；而迟发性HAP或VAP的病原菌还包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌等，耐药性高，而且可能存在多重耐药（MDR）菌株，病死率较高[13,44]。早发性HAP如果具备以下危险因素，则发生MDR病原菌定植与感染的风险增加，应按照迟发性HAP治疗。
3.主要病原菌的耐药情况（见神经外科感染总论神经外科病原菌耐药现状章节）
4.感染MDR病原菌的危险因素
1)既往90天内接受过抗菌药物治疗
2)本次住院时间≥5天
3)所在社区或病区的细菌耐药率高
4)居住在养老院或护理院
5)免疫抑制疾病或免疫抑制治疗
(四)HAP的诊断
1.HAP的临床诊断依据：①新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重,并出现脓性痰,伴或不伴胸痛。②发热。③肺实变体征和(或)闻及湿性啰音。④WBC10x/L或4x/L，伴或不伴细胞核左移。⑤胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变,伴或不伴胸腔积液。以上1-4项中任何1项加第5项,并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、ARDS、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等后,可建立临床诊断。
2.HAP的病原学诊断
可进行痰培养，血或胸液培养，经纤维支气管镜或人工气道吸引的标本培养。必须特别强调:①准确的病原学诊断对HAP处理非常重要。②HAP患者除呼吸道标本外常规作血培养2次。③呼吸道分泌物细菌培养尤需重视半定量培养。④在免疫损害宿主应重视特殊病原体(真菌、杰氏肺孢子菌、分支杆菌、病毒)的检查。⑤为减少上呼吸道菌群污染,建议采用侵入性下呼吸道防污染采样技术。⑥在ICU内HAP患者应进行连续性病原学和耐药性监测,指导临床治疗。⑦不动杆菌属、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、军团菌、真菌、流感病毒、呼吸道合胞病毒和结核杆菌可以引起HAP的暴发性发病，尤应注意监测。
(五)神经外科HAP的抗菌治疗
当患者X线提示肺部出现新的或进展性浸润，同时伴有感染症状如发热、白细胞增高、脓性气道分泌物、氧合水平下降等，应该怀疑HAP并立即开始初始经验治疗。初始经验性抗菌药物的选择应基于可疑的病原菌和当地耐药监测数据。治疗第2-3天，根据治疗反应和细菌培养结果调整治疗方案。延迟或者不恰当的初始经验治疗会增加HAP的病死率与住院时间。所有患者均应在抗菌药物治疗前采集下呼吸道分泌物送检病原学检查。（见图1）
1.经验性治疗
初始经验治疗应根据当地的病原菌分布和耐药情况，并结合患者近期抗菌药物使用情况，选择最佳的抗感染治疗方案，覆盖常见病原菌，迅速控制感染。
初始经验治疗的关键是判断患者是否具有MDR病原菌感染的危险因素。对于没有MDR危险因素的早发性HAP患者，常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和肠杆菌科细菌，初始经验治疗可以选择三代头孢菌素如头孢曲松，或氨苄西林/舒巴坦，或厄他培南。对于青霉素过敏患者，可以考虑氨曲南联合克林霉素。对于迟发性或者有MDR危险因素的HAP，常见病原体还包括铜绿假单胞菌、产ESBLs肠杆菌科细菌、不动杆菌、MRSA、嗜肺军团菌，初始必须接受联合治疗，以保证有效控制感染，避免病情进展。临床可以选择β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）、抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）、抗假单胞菌的碳青霉烯类，加用一种抗假单胞菌氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）；如怀疑MRSA可加用利奈唑胺或万古霉素、替考拉宁；如怀疑嗜肺军团菌，联合方案中应该包括新大环内酯类如阿奇霉素。（见表3）
初始经验治疗还应当考虑患者近期抗菌药物使用情况。如果近期使用过三代头孢菌素，则应避免使用同类药物。如果既往90天内使用过碳青酶烯类，则应考虑覆盖非发酵菌（β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂如头孢哌酮/舒巴坦等），或者碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌（联合治疗）。
HAP的初始抗菌治疗应该采用静脉给药途径，在症状改善后，部分患者可以转为口服给药。应选用生物利用度高的药物，以保证达到有效浓度。例如，利奈唑胺口服剂型具有等同于静脉剂型的生物利用度，适用于病情改善并且胃肠道能够耐受口服给药的患者。
2.病原菌目标治疗
开始初始经验治疗48~72小时后，根据临床治疗反应和病原学培养结果进行临床评估。若初始治疗无反应，而病原学培养发现耐药或经验性治疗没有覆盖的病原体，则应调整抗感染治疗药物；若初始经验性治疗有效，且没有发现MDR病原菌，或分离到的病原菌对初始方案中的抗菌药物敏感，则应采用降阶梯治疗，即改为有针对性、窄谱或相对窄谱的药物治疗。如果病原菌不是非发酵菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌），初治反应良好，且无并发症，则应将疗程从传统的2~3周缩短至1周，推荐短期（7~8天）的抗菌药物治疗。
MDR病原菌的药物选择：
1)铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌对多种抗菌药物耐药，建议使用联合治疗方案。推荐使用具有抗假单孢菌活性的β-内酰胺类（头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶）、抗假单胞菌的碳青霉烯类联合抗假单胞菌活性的氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）。
2)不动杆菌属：不动杆菌对常用抗菌药物的耐药日益严重，应当根据当地耐药监测数据选择抗菌药物。对不动杆菌耐药率较低的药物包括：含舒巴坦的制剂（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）、米诺环素、替加环素、粘菌素/多粘菌素B和碳青霉烯类。
3)产ESBLs肠杆菌科细菌：对碳青霉烯类和酶抑制剂复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦）的耐药率均低于10%。临床推荐碳青霉烯类或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂。
4)MRSA：MRSA感染应选用万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁，但一些研究发现，在治疗MRSA肺炎尤其是MRSA所致VAP时，万古霉素有较高的失败率，可能是由于其肺组织和肺上皮细胞衬液穿透率不佳所致。相比万古霉素，利奈唑胺对肺组织的穿透能力更强，可能是治疗MRSA所致肺炎更好的选择。医院获得性肺炎的回顾性分析研究中发现，利奈唑胺较万古霉素在MRSA所致肺炎中有更好的临床治愈率和生存率。一项最新的对比利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA院内获得性肺炎的前瞻随机双盲对照研究的结果表明，对于MRSA所致肺炎，利奈唑胺有更好的临床治愈率和细菌清除率，同时相对于万古霉素具有更好的肾脏安全性。
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