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三丁酸甘油酯之第四篇
摘要：消化道菌群是指寄居于人体消化道内的外来微生物群落。消化道是一个重要的免疫器官，它必须耐受共生菌和日粮抗原，并且对病原的刺激做出反应。如果平衡被打破，不利的炎症反应就会导致宿主细胞的破坏和/或自身免疫。证据表明肠道菌群的组成很容易受慢性肠道疾病如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病（节段性结肠炎）、脂泻病和急性肠道综合症，以及系统性疾病如肥胖症、1型和2型糖尿病的影响。有意思的是，食物结构发生大的变化往往会导致这些炎症疾病的发生。起初，人们认为肠道菌群在幼儿期相对稳定；但是，近来的研究表明食物能够引起菌群平衡失调，从而导致免疫反应异常。本文将探讨消化道炎症状态下和系统性疾病状态下菌群的作用和日粮引起的菌群失调。
关键词：肠道菌群；炎症；疾病易感性；营养
1.引言
1.1.肠道菌群
肠道菌群是指寄居在消化道中微生物的集合。人的消化道中微生物种类超过种，有3.3百万种不同的微生物基因。这个复杂的微生态系统包括与宿主有共生关系的细菌及一些具有潜在致病性的细菌。哺乳动物的消化道细菌在分类学上差异很大，但是包含以下四种门类：厚壁菌门，拟杆菌门，放线菌门和蛋白菌门。厚壁菌和拟杆菌占结肠菌群90%以上，放线菌和蛋白菌（包括肠杆菌）普遍存在，但是数量少(1%–5%)。消化道微生物对于宿主的消化非常关键，包括降解复杂的碳水化合物，如膳食纤维，产生短链脂肪酸和合成维生素(见综述)。因此，菌群结构会影响宿主的代谢功能。而且消化道菌群还对宿主对肠道疾病的敏感性有决定性作用。它们通过定植排斥阻止病原菌的粘附，与病原菌竞争营养底物以及保持适宜的肠道pH保护宿主免受病原菌感染。最近有报导提出，个人的肠道菌群，不论其年龄、种族、性别和体况，可根据其基因和功能分为三种“菌型”。这是提出人的消化道菌群聚集形成功能组的首篇报导，这些功能组对食物和药物有不同的反应。这或许代表未来功能性微生物研究的方向。
分娩时新生儿暴露于母亲或外部环境微生物中，消化道生物在开始定植。在婴儿达到2-4岁之前，其肠道菌群多样化并且不稳定，2-4岁以后才变得稳定并且与成人相似。细菌在肠道中的最初定植并不是随机的，而是有规律的。首次报导来自于Rawlsetal.()，他们将斑马鱼和小鼠进行微生物相互接种，这两种动物的消化道菌群在分类学上相似，只是不同菌种的水平有差异。当斑马鱼的菌群接种到无菌小鼠或者小鼠菌群接种到无菌斑马鱼，宿主最终的肠道菌群都发展成为它自己的菌群结构，这表明遗传决定了我们的消化道微生态。但是，越来越多的证据表明肠道菌群还受其它外部因素的影响，如分娩方式、抗生素、婴儿营养、成人营养、应激、年龄和卫生条件，以及随机因素，如细菌感染。自然分娩的婴儿得到了母亲产道内的和肠道内的细菌，包括拟杆菌、双歧杆菌、乳酸菌和大肠杆菌，而剖腹产分娩的婴儿优先接触到的是皮肤细菌，如葡萄球菌，它会在童年期一直存在。因此，宿主的遗传因素一定程度上决定了菌群结构，许多外部因素也会影响个体的细菌指纹图谱，从而导致对许多疾病的易感。
1.2.肠道菌群和免疫系统
肠道菌群对于局部和系统免疫，以及保持肠道生态稳定有重要作用。无菌动物研究揭示了肠道菌群对免疫系统发育的重要作用，包括肠道结构和功能不完善IgA分泌少，内皮淋巴细胞的数量和功能降低，淋巴组织减少。肠道菌群还可以使派尔氏结和肠系膜淋巴结中B细胞和T细胞膨胀，尤其是CD4+T细胞，包括FOXp3-表达T调节(Treg)细胞。双歧杆菌促使粘膜sIgA系统成熟，脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）的早期定植下调和婴儿对脂多糖(LPS)的敏感性。经过出生后期进入成年期，肠道菌群调节粘膜和系统免疫反应平衡，这样我们就可以对无害细菌保持耐受，并且对病原菌有足够的反应。许多菌株被证明对宿主有特殊效果，如分节丝状菌紧密粘附于肠上皮诱导Th17反应，还会增加小肠和结肠中Treg细胞数量。多糖A相关的脆弱拟杆菌（B.fragilis）被认为可激活CD4+T辅助细胞并保持Th1/Th2平衡。单克隆脆弱拟杆菌（B.fragilis）增加Treg细胞并且诱导抗炎症细胞因子IL-10产生，对化学诱导产生的大肠炎有保护作用。另一个重要的菌是球形梭菌（Clostridiumcoccoides）和柔嫩梭菌（C.leptum）(clustersIV和V)，它对肠炎(IBD)有保护作用。而且无菌小鼠单克隆梭菌(集群IV和V46种)促进IL-10产生Treg细胞。而Treg细胞对此调节有重要作用，其它因素如微生物产生的短链脂肪酸有助于调节其它重要生理过程，如肠道生态稳定。球形梭菌是产生短链脂肪酸的主要菌种，尤其是丁酸。丁酸是结肠细胞的能量源并且能够减少炎症反应的损伤。其它的短链脂肪酸，如丙酸，在低浓度下是有益的，但是高浓度丙酸具有神经毒性，而且对孤独症的形成和发展有重要作用。除了肠道菌群与肠道功能的重要关系，肠道菌群对维持免疫系统的平衡和稳定至关重要。肠道菌群失调可导致免疫机能改变并且增加感染疾病的风险。因此，在婴儿出生后的四年里，肠道菌群的定植是一个非常关键的控制点，因为在此期间免疫耐受和疾病易感性都是肠道菌群发展的结果。通过菌群变化理解外部因素，如食物，如何改变疾病的易感性有助于理解微生物对个体健康和疾病的关系。
1.3.日粮诱导的肠道菌群失调
日粮对肠道菌群结构的影响可以从以下几点体现，新生儿肠道中拟杆菌水平高，球形梭菌和乳酸菌增加。过了幼儿期，肠道菌群相对稳定并且相伴一生。但是许多近期的研究发现日粮因素改变肠道菌群，并且导致宿主生化机能改变(表1)。事实上，肠道菌群与日粮的强相关性，在研究小鼠遗传因素和日粮因素对肠道微生物结构和调节代谢综合征表形的研究中已经得到证明。饲喂高脂日粮的小鼠肠道菌群发生了一些关键变化，如保护肠道屏障的双歧杆菌缺乏。总体来看，57%的肠道菌群变化由日粮因素导致，而遗传因素不到12%。这表明日粮对于肠道菌群结构和健康菌群向疾病菌群转变有重要作用。例如，西餐富含糖和脂肪，可导致肠道菌群失调和免疫失调。在大鼠人化模拟试验中，将成年人的粪便菌群接种给无菌大鼠。饲喂低脂、富含植物多糖的日粮的大鼠转而饲喂“西餐”时，菌群结构发生巨大变化。厚壁菌属，包括产气荚膜梭菌、长下颌真杆菌（Eubacteriumdolichum）、Catenibacteriummitsuokai和肠球菌（Enterococcusspp.,）数量增加，而拟杆菌数量显著下降。在大鼠中，碳水化合物诱导变形杆菌（Bacteroidetesphyla）增加，低能值的日粮抑制了球形梭菌、乳酸菌和双歧杆菌的生长，而这些菌都是产丁酸的主要菌，并且对于结肠细胞稳定非常重要。与高脂或高蛋白日粮相比，富含复杂碳水化合物的日粮降低了病原菌数量，如结核分支杆菌（Mycobacteriumavium）亚种类结核菌（paratuberculosis）和肠杆菌（Enterobacteriaceae）。复杂碳水化合物日粮还提高了双歧杆菌的数量，如长双歧杆菌（B.longum）亚种B.breve和B.thetaiotaomicron。另一方面，蔗糖可通过增加胆汁分泌促进机会主义细菌如艰难梭菌（C.difficile）和产气荚膜梭菌（C.perfringens）的生长。素食主义改变了人的肠道菌群，因为日粮纤维促使微生物产生短链脂肪酸，降低了肠道pH。从而抑制了病原菌如大肠杆菌和其它肠杆菌的生长。有趣的是，与非洲儿童相比，欧洲儿童肠道菌群中拟杆菌少，而肠杆菌多。作者认为这与欧洲人膳食纤维摄入少有关。虽然还没有在人上被证实，人们认为母亲的食物可对后代菌群产生影响。饲喂高脂日粮(44%浓缩乳和8%玉米油)的大鼠通过乳汁改变了哺乳小鼠的肠道菌群指纹图谱，如乳酸菌和肠球菌数量增加，而拟杆菌和普雷沃菌数量下降。在另一个用鼠做的研究中，饲喂高脂日粮（富含红花油，一种含omega-6多不饱和脂肪酸PUFA的油）的鼠拟杆菌数量减少，而厚壁菌、放线菌和蛋白菌数量增加。作者指出红花油通过促进趋化作用和鞭毛基因的表达，刺激了δ-蛋白菌的增殖，因为这两种基因的表达使其相对于其它肠道菌有更多的竞争优势。然而，另一个研究发现饱和脂肪（乳脂）也能够促进δ-蛋白菌的生长，尤其是盲肠华氏喜胆汁菌（Bilophilawadsworthia）。这些结果的冲突可能是因为肠道区段不同导致，因为盲肠和结肠的菌群和功能不同。因此，还不能仅仅因为这两个研究判定红花油和乳脂的好处。
消化道微生物对宿主的免疫和代谢都具有深度影响。比如，富含蛋白的日粮提高细菌β-葡糖苷酸酶、偶氮还原酶和硝基还原酶的活性降解可激发免疫反应的有毒代谢产物。因为肠道菌群之间存在复杂的平衡，一种菌的变化可能不会直接影响到宿主，但是扰乱整个菌群。比如厚壁菌门，放线菌、疣微菌门和拟杆菌能够降解宿主不能消化的复杂碳水化合物，并且可以抑制机会主义病原菌如梭菌和肠杆菌如大肠杆菌的生长。菌群失调还可以改变肠道菌的代谢活性。因此，有理由相信有的日粮会促进有害菌的生长，而另一些日粮会促进有益菌生长。目前还不知道日粮介导的菌群失调是暂时的还是长期性的。如果失调是长期的，那么在出生后通过营养手段调节，可形成更稳定的肠道菌群。支持这一点的是，吃添加鱼油的配方奶粉可以改变婴儿的菌群结构；但是不知道这种改变是暂时性的还是长期的。尽管本研究没有确定受影响的特定微生物，也没有检测对肠道免疫的效果，但是它表明可通过日粮因素调节有益菌生长，并且防止菌群失调疾病的发生。
表1日粮诱导的菌群失调
未完待续.........
