A肺炎球菌性疾病免疫预防

肺炎球菌性疾病（PD）是全球严重的公共卫生问题之一。肺炎链球菌（Spn）是引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的主要病原菌，也是引起急性中耳炎（AOM）和鼻窦炎等的常见病因。据世界卫生组织（WHO）估算，年全球约有万名＜5岁儿童死亡，其中约47.6万名死于Spn感染，且发展中国家Spn感染的发病率和死亡率远高于工业化国家，其中大多数死亡发生在非洲和亚洲。Spn也是引起中国婴幼儿和老年人发病和死亡的重要病因。全球＜5岁儿童PD病例数最高的10个国家全部位于非洲和亚洲，占全球总病例数的66％，而中国位列第二，占全球总病例数的12％。WHO将可用疫苗预防的疾病进行分级，其中PD和疟疾为需“极高度优先”使用疫苗预防的疾病。

2病原学

年，Sternberg和Pasteur分离并培养出肺炎球菌，年，Fraenkel将其命名为肺炎球菌。年，命名为肺炎双球菌。年，正式命名为肺炎链球菌（Spn）。

21生物学性状

22致病机理

Spn是一种重要的条件致病菌，寄生在健康人鼻咽部。正常情况下并不致病，当寄生的环境发生变化时，如机体抵抗力下降时，麻疹、流感等呼吸道病毒感染以后，或营养不良、老年体弱等情况下，Spn将透过黏膜防御体系发生侵袭性感染，可进入下呼吸道引起肺炎，可穿过血脑屏障引起细菌性脑膜炎，也可穿过肺泡上皮细胞、侵袭血管内皮细胞进入血液引起菌血症，还可从鼻咽部移行进入鼻窦，引起鼻窦炎，通过咽鼓管进入中耳，引起中耳炎。Spn致病过程包括黏附、炎症反应、细菌产物的细胞毒作用。

抗荚膜多糖的抗体具有保护作用。Spn感染后，可建立型特异性免疫。

23实验室检查

通过Spn培养进行实验室诊断。

3临床学

31肺炎球菌性疾病

根据Spn感染部位不同，可将PD分为侵袭性肺炎球菌性疾病（IPD）和非侵袭性肺炎球菌性疾病（NIPD）两大类。IPD是指Spn侵入原本无菌的部位和组织所引发的感染，主要包括脑膜炎、菌血症和菌血症性肺炎等。NIPD即Spn感染到原本与外环境相通的部位所引起的疾病，主要包括AOM、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。

32临床诊断

PD的临床诊断依据主要是从感染部位分离出肺炎链球菌，但获得确定的病原学依据较为困难，其原因包括：抗生素广泛使用造成病原菌的分离率大大降低；NIPD不伴有菌血症，血液培养难有阳性结果；由于Spn常在上呼吸道定殖，因此呼吸道样本的细菌培养结果容易受到干扰，虽然深部呼吸道样本的细菌培养可以确诊，但需要侵入性操作（如肺穿刺等），患儿或家长难以接受。此外，部分基层医疗机构不具备病原菌培养和分离所需的条件，也使得PD的临床诊断难度加大。

33治疗

PD的临床治疗过程中首要考虑的是选择敏感抗生素，开始抗生素治疗前，应尽可能采集血样本等进行病原学检查。

34抗菌药物的耐药性

目前PD的临床治疗过程中，抗生素治疗是首选。然而，Spn对常用抗菌药物，如青霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、头孢菌素和复方新诺明等，可产生明显的耐药性，已成为全球性的严峻问题。

此外，我国Spn对常用抗菌药物的交叉耐药和多重耐药发生率高。

４流行病学

41传染源、传播途径、易感人群

Spn广泛分布于自然界，人类是其唯一宿主。

Spn在人与人之间传播，一般经由呼吸道飞沫传播或由定殖菌导致自体感染。

成人易感人群和危险因素包括：（1）年龄大于65岁；（2）年龄在19～64岁同时伴有①慢性疾病：慢性呼吸道疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘患者罹患IPD的风险更高；慢性心脏病，并随心脏病严重程度的增加而增加；糖尿病，血糖水平越高，Spn的感染危险越高，同时糖尿病也是Spn感染进展为菌血症的一个独立危险因素；慢性肝病和肝硬化、慢性肾功能衰竭、肾病综合征；②免疫功能受损者（HIV感染，血液肿瘤、泛发性恶性肿瘤，功能性或解剖性无脾者、脾功能障碍、器官和骨髓移植受者）和免疫抑制药物应用；再发的IPD在健康人群中并不常见，但处在严重免疫缺陷状态者则可能随时发生；③人工耳蜗植入者或脑脊液漏；④吸烟酗酒，吸烟可能是具有免疫能力的成年IPD患者最大的独立危险因素，并存在剂量反应关系，吸烟可能导致口腔产生Spn定殖，随着年吸烟量的增加IPD风险也增加；⑤反复发作呼吸道感染、吞咽障碍、咳嗽反射减退；⑥医源性因素，如气管插管、气管切开、呼吸机应用、鼻饲管和H２受体阻滞剂的应用、抗生素及激素的不合理应用等；⑦近期感染流感病毒以及其他呼吸道病毒。流感及大气污染也与PD的感染率具有相关性，研究发现流感季节成人IPD发生率明显增高，且临床表现显著加重；大气污染（如臭氧、一氧化氮）与IPD感染情况呈显著的相关性。季节性流感和社区获得性肺炎（CAP）之间的关系不清楚，但有报告指出肺炎是大流行性流感的常见并发症。

42疾病负担情况

在疫苗使用前，PD是＜5岁儿童和65岁以上老人以及有基础疾病人群的常见疾病，也是导致这些人群死亡的重要原因，其危害已成为严重的公共卫生问题。因此，WHO把PD和疟疾列为需“极高度优先”使用疫苗预防的疾病。

全球疾病负担

中国疾病负担我国关于PD疾病负担的系统研究较少。根据WHO的估计及其他些研究，也能反映我国PD的疾病负担较重。

我国的下呼吸道感染和脑膜炎疾病负担低于全球平均水平。

43血清型分布情况

Spn的致病血清型分布在地理区域、年龄和临床表现上有一定差异。

全球血清型分布情况

中国血清型分布情况

5疫苗

51疫苗研发进展

肺炎球菌疫苗是预防Spn感染的最有效手段。

多糖疫苗

多糖结合疫苗

未来疫苗

（1）结合疫苗：

（2）蛋白疫苗：

（3）联合疫苗：

（4）脱氧核糖核酸（DNA）疫苗：

（5）减毒活疫苗：

52疫苗免疫原性

肺炎球菌疫苗的免疫原性是反映疫苗接种后产生保护作用的间接指标

PCV免疫原性

（1）PCV7和PCV13“３＋１”免疫程序：

（2）PCV7和PCV13“２＋１”免疫程序：

（3）PCV13在较大年龄儿童中的免疫原性：

（4）既往接种过PCV7者接种PCV13免疫原性：

（5）PCV13在老年人中的免疫原性：

（6）PCV和PPV23序贯程序的免疫应答：

PPV23免疫原性在具有免疫能力的成年人中，用PPV23进行免疫接种可以诱导血清型特异性抗荚膜抗体水平显著增高，在老年人中也是如此。

同时接种的免疫原性PCV与含白喉、破伤风、百日咳（无细胞和全细胞疫苗）、乙型肝炎、脊髓灰质炎（灭活疫苗和口服减毒活疫苗），ｂ型流感嗜血杆菌、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘、Ｃ群脑膜炎球菌（结合疫苗）、轮状病毒等抗原成分的单价疫苗或联合疫苗同时接种，其免疫原性不会发生明显改变。≥65岁人群同时接种PPV23与流感疫苗，与单独接种相比，两种疫苗的免疫原性均未受到影响。

特殊人群的免疫原性有免疫抑制的人群，如骨髓或器官移植病人、血液肿瘤病人、慢性肝病、炎症性肠病病人、正在使用免疫抑制治疗病例、慢性肾或呼吸道疾病病例，疫苗应答均会减弱。骨髓移植病例的应答减弱可能长达４～10年。严重B细胞缺乏患者抗体应答功能受损致疫苗无应答。有基础疾病但无免疫抑制人群，如无脾病人、实体肿瘤病人、用TNF-ａ抑制剂治疗者、风湿病、糖尿病、SCD和年纪较大的健康老人中，疫苗应答不会减弱。

既往接种过PPV23的无脾儿童再接种PCV与再接种PPV23相比，抗体应答会持续更长时间何杰金氏淋巴瘤病例联合使用两种疫苗也会改善免疫应答。对器官移植患者两种疫苗联合使用不会改善疫苗应答。

53疫苗的效力或效果

PCV引入已显著降低疫苗接种人群的Spn相关疾病，如IPD、CAP、AOM、鼻窦炎等的发生率及鼻咽部携带率，非疫苗接种人群的上述疾病发生率也有所下降。PCV13与PCV7相比，前者降低上述疾病发生率及鼻咽部携带率的效果更优。PPV23接种后，可预防IPD的发生；但其保护效力在老年人群，随着年龄的增加而下降。

PCV7

PCV13

（1）预防IPD的效果：PCV13应用已显著降低婴幼儿（包括接种和未接种者）IPD发生率，PCV13降低IPD发生率的效果优于PCV7。

（2）预防CAP的效果：PCV13的应用已显著降低２岁以下接种儿童的CAP发生率。

（3）预防其他非侵袭性疾病效果：

（4）降低Spn携带率的效果：多项研究表明，PCV13可显著降低疫苗血清型Spn携带。PCV13引入使PCV7血清型携带进一步下降，效果优于PCV7引入后。

PPC23PPV23接种后预防IPD的效力随着接种对象年龄的增加而下降

同时接种效果瑞典一项同时接种肺炎球菌疫苗和流感疫苗的研究表明，在≥65岁成人中，与未接种疫苗的人群相比，接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗的人群IPD的住院率下降68％，住院时间下降40％，PD的住院率下降13％，住院时间下降38％。

特殊人群效果

54免疫持久性

婴幼儿接种PCV13后，体内能产生持久的保护性抗体，一般能持续２年以上。PPV23可诱导抗体滴度升高，但随着时间增长抗体滴度会下降。老年人中，疫苗接种4～７年的抗体滴度降至疫苗接种前的基线水平，但是抗体下降的临床意义尚不清楚。

55疫苗安全性

根据临床试验、上市后观察和综述等文献回顾，PCV7、PCV13和PPV23疫苗的单独接种、与其他疫苗同时接种及复种的安全性良好，常见反应为接种部位疼痛、接种部位红肿等，常见的全身反应为发热，症状轻微且具有自限性。上市后能观察到热性惊厥、川崎病等疾病报告，但未确定其因果关联。

局部反应

（1）PCV7和PCV13：

（2）PCV10：

全身反应

（1）PCV7和PCV13：

（2）PPV23：

罕见事件或安全性信号

不同疫苗比较

PCV7与PCV13的比较：

不同疫苗同时接种

PCV7与DTaP-HepB-IPV同时接种后的发热（≥38℃）发生风险略高于单独接种两种疫苗，但其发生率较低。

特殊人群疫苗接种

56成本效果

接种肺炎球菌疫苗可通过降低脑膜炎、肺炎等相关疾病的治疗、护理、交通成本和间接误工成本，避免潜在后遗症相关成本，从而减少个人、家庭、医疗卫生系统和全社会PD相关经济负担。按照WHO推荐的成本效果评价标准，增量成本效果比小于所在国家人均国内生产总值时认为干预措施非常具有成本效果，介于人均国内生产总值的1～３倍时认为具有成本效果。

PCV

PPV23

6WHO和美国免疫咨询委员会接种建议

61WHO

WHO建议全球各国均应将PCV纳入本国的儿童免疫接种规划，特别是那些儿童死亡率高（即５岁以下儿童死亡率达50‰以上）的国家应将引进多抗原PCV作为国家免疫规划中的高优先项目。PCV10和PCV13在疫苗覆盖的血清型方面具有相当的安全性和效力。在选择PCV时，应考虑疫苗血清型是否符合本地确定的目标人群流行的血清型、疫苗的供应和成本效果方面的问题。如果已选用上述PCV中的某一种疫苗开始基础免疫，后续剂次最好也选择同一产品。目前尚未证实PCV10和PCV13是否可交替使用。但在现有条件不允许使用同一种疫苗完成免疫程序时，则应使用另一种PCV产品完成后续剂次接种。

在婴儿接种PCV时，采用3剂基础免疫程序（“３＋０”程序）；或者，也可采用替代性的２剂基础免疫加１剂加强免疫程序（“２＋１”程序）。在选择“３＋０”程序和“２＋１”程序时，各国应充分考虑各地的具体情况，如PD的流行病学、可能的接种率和疫苗各剂次接种的时间安排。如采用３ｐ＋０方案，在6周龄时即可启动基础免疫，每针间隔４～8周，接种时间可以是6、10和14周龄，或２、4和6月龄，具体可视方便免疫接种安排而定。如选用2ｐ＋１方案，2剂基础免疫在婴儿６周龄时即开始；间隔时间在低龄婴儿最好在８周以上，在≥7月龄的婴儿中最好间隔4～8周或更长。在9～15月龄时应加强免疫1剂。

对于既往未接种过PCV或未完成接种程序的儿童，一旦从IPD康复，应根据WHO推荐的与年龄相适应的接种程序进行接种。HIV阳性婴儿和早产儿如在12月龄前已完成３剂次基础免疫，可在满1岁后再加强免疫1剂次。如接种程序中断，应及时补种，但无须重复既往已接种的剂次。

“初始免疫接种”作为疫苗纳入免疫规划的一部分，可加速提供群体保护，进而充分发挥疫苗对疾病的保护和降低细菌携带的效果。在引进PCV10或PCV13时，为提供最大程度的免疫保护，可为12～24月龄尚未接种过肺炎球菌结合疫苗的儿童以及2～5岁肺炎球菌感染高风险的儿童接种2剂（至少间隔2个月）。

肺炎球菌结合疫苗可与婴儿免疫接种规划中的其他任何疫苗同时、不同部位接种。

一般认为，肺炎球菌结合疫苗接种于所有目标人群以及免疫功能低下者是安全的。肺炎球菌结合疫苗尚未获准用于接种某些年龄组，如育龄期妇女。理论上PCV10和PCV13在妊娠期接种不太可能发生危害，但迄今尚未对这种安全性进行过评估。

需要在流行病学特点不同的地区开展进一步的研究，探讨50岁以上人群大规模接种肺炎球菌结合疫苗产生的影响，以明确在这一人群中开展肺炎球菌结合疫苗免疫接种的相对优先性。然而，鉴于在婴儿中常规接种PCV7后，成人中已观察到明确的群体保护效应，应把工作重点放在引进婴儿期肺炎球菌结合疫苗并保持其高接种率。

资源有限的地区常存在许多竞争性的卫生保健优先任务。在这些地区，现有证据不支持在老龄人群和高危人群中常规开展PPV23接种，由于受益证据等级较低，也不建议在HIV阳性成人中常规开展PPV23接种。在没有常规开展高危人群PPV23接种的国家，根据现有数据不足以推荐引进PPV23，以降低流感相关疾病的发病率和死亡率。

62ACIP

（1）接种PCV13建议：所有２岁以内的儿童常规接种PCV13，婴儿基础免疫３剂次，常规在２、４和６月龄接种。65岁以上成人既往未接种过PCV13或接种史不详，应接种１剂次PCV13。

（2）≥65岁成年接种PCV13和PPV23建议：未接种肺炎球菌疫苗：既往没有接种过肺炎球菌疫苗或接种史不详的年龄≥65岁的成年人应首先接种１剂次PCV13，接种后间隔６～12个月接种1剂PPV23。两种疫苗不应同时接种，PCV13和PPV23之间接种间隔最少为８周。

既往接种过PPV23：既往接种过≥1剂次PPV23的65岁以上成年人，若尚未接种PCV13，也应接种１剂次PCV13。

（3）６～18岁的免疫功能不全儿童接种PCV13和PPV23的建议：未接种PPV23：没有接种过PCV13的６～18岁儿童且由于解剖或功能衰竭（包括SCD）、HIV感染、人工耳蜗植入、脑脊液漏或其他免疫功能障碍因素而处于IPD风险增加的条件下，应先接种1剂次PCV13，8周后接种１剂次PPV23。

既往接种过PPV23：未接种过PCV13的６～18岁儿童；由于解剖学或功能性衰竭，包括SCD、HIV感染、脑脊液渗漏、人工耳蜗植入或其他免疫功能不全因素导致IPD风险增加；以及既往接受过至少１剂次PPV23，不管有无接种PCV7，应在最近1次接种PPV23至少8周后接种1剂次PCV13。

（4）免疫功能低下的成人患者接种PCV13和PPV23建议：具有特定免疫功能缺陷的成年人，符合肺炎球菌疫苗接种条件的，应在他们下一个肺炎球菌疫苗接种机会期间接种PCV13。未接种肺炎球菌疫苗的人：年龄≥19岁的具有免疫功能低下症状、功能性或解剖学贫血、脑脊液漏或耳蜗植入物以及既往尚未接种过PCV13或PPV23的成年人应先接种1剂次PCV13，至少8周后接种1剂次PPV23。

既往接种过PPV23：年龄≥19岁存在免疫功能低下症状，既往接种过≥１剂次PPV23的成年人，应在接种最后１剂次PPV23至少１年后接种PCV13。

（5）具有医学指征人群接种PCV13和PPV23的建议：ACIP关于６～64岁具有以下医学指征的人群使用PCV13和PPV23的建议参见表２。

７我国接种PCV13和PPV23的建议

目前，肺炎球菌疫苗在我国属于第二类疫苗，接种单位应遵照《疫苗流通和预防接种管理条例》和《预防接种工作规范》的要求，按照疫苗说明书规定和“知情同意、自愿自费”的原则，科学告知家长或受种者后，为受种者及时提供疫苗接种。

71接种对象

（1）PCV13：适用于６周龄～15月龄婴幼儿。

（2）PPV23：用于2岁以上感染Spn、患PD风险增加的人群，尤其是以下重点人群但不局限于以下人群：①老年人群。②患有慢性心血管疾病（包括充血性心力衰竭和心肌病）、慢性肺疾病（包括COPD和肺气肿）或糖尿病的个体。③患酒精中毒、慢性肝脏疾病（包括肝硬化）及脑脊液漏的个体。④功能性或解剖性无脾个体（包括SCD和脾切除）。⑤免疫功能受损人群（包括HIV感染者、白血病、淋巴瘤、何杰金氏病、多发性骨髓瘤、一般恶性肿瘤、慢性肾衰或肾病综合征患者）、进行免疫抑制性化疗（包括皮质激素类）的患者以及器官或骨髓移植患者。

72接种程序

（1）PCV13：推荐常规免疫接种程序为２、４、６月龄进行基础免疫，12～15月龄加强免疫。基础免疫首剂最早可以在6周龄接种，之后各剂间隔４～8周。

（2）PPV23：通常应种对象只接种１剂次。对需要复种的，按照说明书要求进行接种，复种间隔至少为５年。

73接种途径及剂量

（1）PCV13：使用前充分摇匀，仅供肌内注射。首选部位婴儿为大腿前外侧（股外侧肌），幼儿为上臂三角肌。肌内注射剂量为0.5ml，注意避免神经和血管集中或其附近部位注射疫苗。

（2）PPV23：上臂外侧三角肌皮下或肌内注射。每次注射0.5ml。

74接种禁忌和注意事项

禁忌证意味着不应该接种疫苗。注意事项意味着在某些情况下，如果疫苗接种的获益超过风险，则可以接种疫苗。以下情形适用于所有疫苗：（1）对疫苗中任何成分过敏是接种该疫苗的禁忌证；（2）中度或重症的急性疾病，无论是否发热，接种疫苗应谨慎。

需说明的注意事项：（1）严禁静脉注射；（2）血小板减少症、任何凝血障碍或接受抗凝血剂治疗者，接种途径为肌内注射时应非常谨慎（应在凝血因子替代或类似治疗后尽早接种，接种时应用更小的针头，接种后按压注射部位≥２min，不得揉搓）；（3）疫苗只能对本身所含Spn血清型具有预防保护作用，不能预防疫苗以外的血清型别和其他微生物导致的侵袭性疾病、肺炎或中耳炎；（4）疫苗不能保证所有受种者都不会罹患PD；（5）正在进行免疫抑制治疗的患者或有免疫功能障碍的，可能无法达到预期的血清抗体应答；（6）不推荐２岁以下（不包括２岁）的婴幼儿使用PPV23；（7）在中国尚未进行PCV13与其他疫苗同时接种的临试验，国内暂不推荐本品与其他免疫规划疫苗或常规儿童疫苗同时接种；（8）接种本品时，应备有肾上腺素等药物，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。接受本品注射者在注射后应在现场观察至少30min。

其他禁忌和慎用情况可参考相应企业的疫苗说明书。

８非疫苗预防措施

预防感染性疾病的一般措施可预防Spn相关疾病。

９后续有待研究的相关问题

肺炎球菌疫苗的应用有效地预防了Spn相关疾病的发生，尤其是PCV的应用，对儿童PD的预防效果显著且一致，其疫苗的安全性也进一步得到确认。

91病原学和血清学检

92致病机理测

93致病起始年龄人群的差异

94致病菌血清型谱分布随年龄的变化

95抗生素耐药随着年龄、种族和地理区域的变化

96预防带菌的研究结果不一致

97疫苗应用后非疫苗血清型成为优势菌株的潜力

98＜２岁儿童是采用“３＋１”还是“２＋１”免疫程序

99抗体持久性与发病的关系

理想的肺炎球菌疫苗

结合蛋白与含有同类蛋白疫苗间的影响

PPV23接种率的提高

我国PCV13适应症人群

我国上市后PPV23说明书涉及的问题

我国PD疾病负担

我国肺炎球菌疫苗应用成本效益

〔本资料由朱明恕主任医师根据《肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识（版）》编写〕

（本共识刊登于《中国预防医学杂志》年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文）

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