新冠肺炎云课堂第二期开讲深度解读

没有挨不过去的寒冬，没有无法到来的暖春。当前，全面“战疫”取得阶段性胜利，现存患者多为重症与危重症。其病情重、死亡率高，且存在较高继发感染耐药菌风险。抗疫中，版《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床应用专家共识》（以下简称《共识》和酶抑制复方制剂）重磅发布，给前线医师们提供了强有力治疗武器。在由中国老年保健医学研究会4月17日举办的《新型冠状病毒肺炎诊治云讲堂》第二堂直播课中，大会由医院王明贵教授和浙江大学医院俞云松教授共同主持会议，来自广州呼吸健康研究所的卓超教授和浙医院的杜小幸教授，作为特邀讲者，对上述《共识》做了深度解读，并分享了自己的诊治经验。

β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床应用专家共识解读

（一）β-内酰胺酶分类、

检测及产酶菌流行情况分析

年《共识》首次发布，此次更新，主要从分类、检测方法、新增酶抑制复方制剂等方面调整。目前，临床上常见β-内酰胺酶为：超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、AmpC酶和碳青霉烯酶。

随着检测手段愈发先进，β-内酰胺酶检测趋向精细化和规范化。实验室就进行ESBLs检测的场景、新增药敏折点未被评估的处理办法等做了明确规范。人工检测和各种新方法如XpertCARBA-R，CARBA5试验等，可以准确获知碳青霉烯水解酶耐药机制，从产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（KPC）、产金属酶、膜通透性改变等可能原因中找出“罪魁祸首”。数据显示，医院，成人群体KPC酶占据主要位置，儿童群体则是大肠埃希菌NDM更多，人群差异让明确碳青霉烯酶酶型显得十分重要，其可帮助实现精准治疗。

近五年数据显示，产ESBLs大肠埃希菌检出率居高不下，维持在60%左右，产ESBLs肺炎克雷伯菌检出率则从43.6%上升至52.9%。医院、社区和所有人共同面临的健康问题。产ESBLs菌是很多人自身正常携带的，其在肠道中暂不致病，但当环境变化，如免疫力下降，屏障功能被破坏等，则会造成异位感染，常规的头孢菌素治疗无效，需要用到酶抑制剂或碳青霉烯药物，给临床治疗带来挑战。

（二）新增药物：3个酶抑制剂，

5个酶抑制剂复合剂

版《共识》与旧版相比，新增阿维巴坦等3个酶抑制剂、头孢他啶/阿维巴坦等5个酶抑制复方制剂，并就酶抑制剂和主要抗菌药物的化学结构式相似性、协同杀菌效应、药代动力学基本吻合等提出6大原则，要求必须考虑组方和配比的合理性。

目前，临床上最主要的的酶抑制复方制剂是头孢他啶/阿维巴坦，其血浆结合率、半衰期均较好，且阿维巴坦可逆性抑制，拥有克拉维酸等药物不具有的药代动力学优势，帮助复方制剂发挥更强抗菌活性，对除金属酶外的产ESBLs菌，KPC等均有良效。

对临床各种病原菌感染，可将其分为社区和院内感染，让多种抑制剂各行其效。如氨苄西林/舒巴坦对粪肠球菌、屎肠球菌等效果良好，而对放线菌以阿莫西林/克拉维酸治疗后，患者影像学表现和症状改变都很明显，比其他可用抗生素更有优势。

（三）酶抑制复方制剂对常见临床细菌感染和感染部位的治疗作用

临床上常见的细菌感染呈现“阴盛阳衰”的局面，以革兰阴性杆菌最为多见，其中最常见是肠肝菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌。治疗时选用抗生素活性要高，如头孢他啶/阿维巴坦，但其对嗜麦芽窄食单胞菌等细菌的效果好，需有待进一步验证。

不同部位感染时应用酶抑制复方制剂也有所差异。腹腔感染常由肠杆菌和厌氧菌导致，强调要在β-内酰胺类抗生素中联用甲硝唑等药物；血流感染如脓毒血症等，首选仍为碳青霉烯类药物，后期降阶梯治疗时要考虑耐药性；中枢神经系统感染则需大剂量联合用药。

新型酶抑制剂复方制剂在

CRE治疗中的地位

（一）对β-内酰胺类抗生素的依赖大，酶抑制复方制剂带来变革

长久以来，医药市场对β-内酰胺类抗生素消耗非常大。近几年，新型酶抑制剂复方制剂逐渐占有更多市场份额，使得对β-内酰胺类抗生素依赖越来越高。

细菌产生耐药的最主要原因是产酶，即抗生素杀菌过程中，被细菌所产酶分解，故部分治疗会失败。对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）而言，碳青霉烯酶的产生致使耐药比例逐年上升。尽管数据显示，年相比年，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）比例下降，但整体形势仍很严峻，部分地区甚至出现爆发流行。

年亚胺培南问世，成为第一个碳青霉烯类抗菌药物。此后新药频出，治疗CRE的经典药物包括头孢他定/阿维巴坦等。世界范围内产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（KPC）、金属酶等分布有较大差异，了解各地CRE产酶类型，有助于早期干预，及早决定经验性治疗手段。

（二）CRE的优化治疗：目标治疗为主，经验性治疗要及早

CRE的优化治疗包括经验性治疗和目标治疗两方面。目标治疗为主，其更有效率和临床价值。

过去数年内，头孢他啶/阿维巴坦的地位逐渐升高。经验性治疗应及时、恰当。在一项头孢他啶/阿维巴坦治疗血流感染的研究中，分别在血培养72小时内和血培养72小时内给药，其病死率从66.7%降至29.1%，可见早期治疗十分重要。

目标治疗要完善菌株鉴定和药敏实验、检测耐药机制如KPC/OXA/NDM，并测定准确的最低抑菌浓度（MIC）值。

单药治疗和联合治疗需辩证看待。在充分评估病情、MIC值等要素的情况下，腹腔感染、血液感染等可使用头孢他啶/阿维巴坦单药治疗。联合用药因地区而异，应结合患者、病原体和抗菌方案基础上选择，主要包括以头孢他啶/阿维巴坦为基础的联合治疗和以多粘菌素为基础的联合治疗。

（三）新型酶抑制剂复方制剂的挽救治疗

除应用于初始治疗外，新型酶抑制复方制剂亦用于危重患者的挽救性治疗。

研究表明，有头孢他啶/阿维巴坦对CRKP血流感染进行初始治疗和挽救治疗，其预后显著改善。其他新型酶抑制剂复合剂，如美罗培南/法硼巴坦治疗CRE也有一定效果，但需更多数据证实。

新型酶抑制复方制剂治疗CRE的关键在于，要了解本地区的CRE的分离率及MIC值、了解本地区CRE主要耐药机制，并从经验性治疗转化为精准治疗。

总之，在第二堂直播课上，专家指出，近年来，常见产ESBLs肠杆菌和产碳青霉烯酶G-菌检出率有上升趋势。头孢他啶/阿维巴坦抑酶作用更强，抑酶谱更广，能广谱有效覆盖主要耐药革兰阴性菌。以头孢他啶/阿维巴坦为代表的新型酶抑制剂复合剂在CRE治疗中占据重要地位。

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