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AP最前沿肠道微生物在宿主抵御肺炎球菌
（据GUT年报道题：Thegutmicrobiotaplaysaprotectiveroleinthehostdefenceagainstpneumococcalpneumonia作者：TimJSchuijt，WJoostWiersinga等）
肺炎链球菌是革兰氏阳性菌，定植在上呼吸道，每年由肺炎链球菌所导致的肺炎造成全球大量病人死亡。据Lancet年文章，汇总了89个关于肺炎链球菌所导致的肺炎分析，每年有1.2亿儿童因肺炎而入院。肠道菌群参与粘膜免疫，微生物群越来越被视为一个重要的调制系统免疫的因素，然而肠道菌群在病人肺炎过程中所发生的作用仍然不是很明确，本文发现了肠道微生物群中在宿主肺炎球菌肺炎过程中有防御保护作用。
肺炎链球菌示意图，DockrellDH,WhyteMK,MitchellTJ.Pneumococcalpneumonia:mechanismsofinfectionandresolution.Chest;:–91.
研究人员首先将小鼠分为未处理的Control组与无肠道菌群组（饮用水中添加氨苄西林、新霉素、甲硝唑、万古霉素3周，清除肠道菌群），两组小鼠同龄。接着再用肺炎链球菌滴鼻。图B看出，两组鼠在肺炎链球菌滴鼻后死亡率出现明显差异，图C/D表示，肺炎链球菌滴鼻6h后，两组小鼠肺中肺炎链球菌菌落数CFU出现明显差别，肺炎链球菌滴鼻12h后，两组小鼠血中肺炎链球菌菌落数CFU出现明显差别。此外两组小鼠的肺中细胞因子数量出现明显差异，Table1可以看出，无肠道菌群组小鼠促炎的IL-1,IL-6andCXCL1上升，而抗炎的TNF-αandIL-10下降。
Figure1图A小鼠处理方法
Figure1图B，两组鼠在肺炎链球菌滴鼻后死亡率出现明显差异
Figure1图C/D，肺炎链球菌滴鼻6h后，两组小鼠肺中肺炎链球菌菌落数CFU出现明显差别，肺炎链球菌滴鼻12h后，两组小鼠血中肺炎链球菌菌落数CFU出现明显差别。
Table1可以看出，无肠道菌群组小鼠促炎的IL-1,IL-6andCXCL1上升，而抗炎的TNF-αandIL-10下降。
将无肠道菌群组小鼠与Control组对比，HE染色与KI67（Ki67与核糖体RNA转录有关,提示细胞的增殖活跃程度）/MUC2（黏蛋白杯状细胞分泌，在肠道表面形成一层粘液层拮抗致病菌的肠道黏附和侵袭的作用）/ChromA（嗜铬粒蛋白A，神经内分泌细胞分化在高尔基网膜上，选择性调节靶肽激素和神经递质聚集，保持胃肠道动力并构成了天然免疫的第一道防线防卫外来微生物的侵袭）显示广谱抗生素对于肠道细胞架构和上皮完整性无影响。
Figure1图E将无肠道菌群小鼠与control对比，广谱抗生素对于肠道细胞架构和上皮完整性无影响
尽管广谱抗生素对于肠道细胞架构和上皮完整性无影响，然而两组小鼠器官功能差别较大。与control组相比，无肠道菌群小鼠组织学切片，病理学评分都显示肺部出现更多的内皮，间质炎症，水肿，并且随时间加重。除肺脏外，组织学切片，病理学评分，ALT/AST/LDH也显示无肠道菌群组小鼠肝脏功能、脾脏也明显受损，然而两组尿素氮水平差异不大，肾脏功能正常。
Figure2图A/B/C无肠道菌群小鼠组织学切片，病理学评分都显示肺部出现更多的内皮，间质炎症，水肿，并且随时间加重。
Figure2图D无肠道菌群组小鼠肝脏功能受损
Figure2图G/H/I无肠道菌群组小鼠肝脏功能受损
Figure2图E无肠道菌群组小鼠脾脏功能受损
以上结果都从正面表明在机体感染时，肠道菌群对器官功能损伤有保护作用，而无肠道菌群小鼠表现出细菌播散，感染，器官功能损伤，死亡率高。那么是否再给无肠道菌群的小鼠进行菌群移植，是否能提高它们对肺炎链球菌的抵抗能力呢？
研究人员又接着进行了一下实验。对小鼠进行口腔填喂健康小鼠粪便法FMT后，F图表示肺部细菌清除能力被修复，table2可以看出菌群移植的小鼠在感染后6h肺部细菌计数，TNFα,IL-10正常，与control组无统计学差异。进行菌群量级与多样性评估，G与I图可以看出，系统芯片分析16s小亚基rRNA评估菌群量级，广谱抗生素使得细菌多样性明显降低，FMT后情况好转。
Figure3F图FMT组肺部细菌清除能力被修复
Figure3G图菌群量级与多样性评估
Figure3F图菌群量级与多样性评估
由此可见，在进行了FMT移植之后，小鼠对肺炎链球菌感染的抵抗能力明显提升。那么肺炎链球菌感染后，无肠道菌群小鼠表现出细菌播散，器官功能损伤，死亡率高，细胞因子异常，免疫功能受损，而对小鼠进行了FMT后以上情况明显好转，肺泡巨噬细胞是肺组织受到病原体侵害时主要发挥免疫作用的细胞，肠道菌群对肺泡巨噬细胞存在这样的作用呢？
对肺炎链球菌感染的无肠道菌群组与control组的肺泡巨噬细胞进行基因组分析，，无肠道菌群状态下，肺泡巨噬细胞的代谢情况发生变化。A图表示，无肠道菌群组与control组在未受肺炎链球菌感染情况下相比，全基因组对比，转录水平上有80个基因表达明显发生变化（红色为表达上调，蓝色为表达下调）。而图B堆叠柱状图表示，肺泡巨噬细胞两条特征通路，编码胆固醇合成通路---焦磷酸delta酶1和酵母甾醇通路--乙酰辅酶A通路发生变化，胆固醇代谢通路影响表面脂筏，影响吞噬作用，从而影响肺泡巨噬细胞功能发生改变。（KannanS,AudetA,HuangH,etal.Cholesterol-richmembraneraftsandLynareinvolvedinphagocytosisduringPseudomonasaeruginosainfection.JImmunol;:–.）
图A肺泡巨噬细胞基因组分析
图B肺泡巨噬细胞两条特征通路
胆固醇代谢通路影响表面脂筏，影响吞噬作用
（KannanS,AudetA,HuangH,etal.Cholesterol-richmembraneraftsandLynareinvolvedinphagocytosisduringPseudomonasaeruginosainfection.JImmunol;:–.）
此外，可能由于基因变化，无肠道菌群小鼠对细菌吞噬功能减弱，肠道菌群对肺泡细胞吞噬功能也存在一定影响，图A表示无肠道菌群小鼠肺泡巨噬细胞对细菌吞噬功能减弱，图DE/FH表示肺泡巨噬细胞对LTA脂磷壁酸（革兰氏阳性菌细胞壁特殊组份）、LPS（革兰氏阴性细菌细胞壁中的一种成分）反应降低。但是不是所有吞噬作用都与肠道菌群存在关联，作者使用相同办法研究了无肠道菌群小数的腹膜处的巨噬细胞，发现腹膜处的巨噬细胞对细菌吞噬功能与control组相似。
图A肠道菌群小鼠肺泡巨噬细胞对细菌吞噬功能减弱
图D/E肺泡巨噬细胞对LTA脂磷壁酸反应降低
图F/H肺泡巨噬细胞对LPS反应降低
总结，无肠道菌群小鼠在肺炎链球菌感染后表现出细菌播散，感染，器官衰竭，死亡率高，而菌群移植后的小鼠在感染后6h肺部细菌计数，TNFα,IL-10正常。全基因组映射的肺泡巨噬细胞在无肠道菌群小鼠组发生变化，与对LPS/脂磷壁酸的反应降低等异常细胞反应有关。肠道微生物群提高初级肺泡巨噬细胞功能。感染时肺部免疫调节与肠道菌群的关联，肠-肺轴的重要性。广谱抗生素对于肠道菌群的损害也会导致机体固有免疫的降低。新的疗法可以从肠肺轴方向考虑。
然而，后期的GUT杂志曾发表一篇letter，名为“肠-肺轴是否为时过早？”，对本篇文章部分内容提出质疑。
本篇文章的作者所采用的抗生素会使得小鼠上下呼吸道菌群发生变化，，而FMT（口腔填喂健康小鼠粪便法）会改变小鼠上呼吸道菌群，（RogersGB,BruceKD,MartinML,etal.Theeffectoflong-termmacrolidetreatmentonrespiratorymicrobiota今年白癜风最新治疗方法北京哪家治疗白癜风好
