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认识宿主反应在流感肺炎中的作用
华中医院欧阳雅淇译袁茵校
摘要
大多数与流行性感冒相关的死亡是由流感肺炎引起的。流感肺炎是一种严重的流感病毒感染所致并发症，以难以控制的肺部炎症、急性肺损伤和呼吸衰竭为其特征，且死亡率高（18-32％）[1]。目前可用的抗病毒疗法（例如神经氨酸酶抑制剂）对降低流感肺炎死亡率作用有限。对流感肺炎患者预后的影响，除了病毒因素之外，宿主因素也占据重要地位[2,3]。因此，更好地了解宿主因素与重症疾病的相关性，有助于发现疾病新的致病途径，并可帮助研究人员确立新的治疗目标。本文旨在探讨流感患者构建宿主反应时免疫细胞的变化。
固有免疫细胞
肺泡中的巨噬细胞参与第一道防线。在病毒的吞噬作用和病原体模式分子的识别作用后，肺泡巨噬细胞产生一系列促炎性细胞因子，包括TNF-α，IL-1，IL-6和IFN-α/β，以限制病毒复制并促进免疫细胞的聚集，如活化的T淋巴细胞和炎症单核细胞。最近的动物研究表明，这些细胞参与抗体诱导的炎症和抗体依赖性细胞吞噬作用，二者都是建立广谱抗病毒状态的关键。同样，单核细胞引发有效的炎症级联反应可抑制病毒的传播。遭受感染后，中性粒细胞构成受感染肺部最大的免疫细胞聚集体。中性粒细胞激活CD8T细胞，对随后病毒的清除至关重要。其他重要的固有免疫细胞还包括自然杀伤细胞，它杀死感染的宿主细胞，从而限制病毒传播到其他细胞；树突状细胞提供了固有免疫和获得性免疫之间的关键联系。通过直接或交叉呈递病毒肽，这些细胞诱导T淋巴细胞消除流感病毒。此外，浆细胞样树突细胞，作为树突细胞的子集，能有效产生抗病毒物质，例如I型干扰素。
获得性免疫细胞
细胞毒性CD8T细胞是抗病毒细胞反应的主要效应物，它们能够杀死流感病毒并消除受病毒感染的宿主细胞。B细胞介导的体液免疫反应，可在遭遇初次和继发感染后在肺部诱导、维持和重新激活。这些细胞以CD4T细胞依赖性方式产生流感病毒特异性抗体，并具有多种调节抗体序列的策略，包括形成抗原保守表位的B细胞库。CD4T细胞可增加CD8细胞对流感病毒的应答，同时它们还具有独立于CD8细胞活性的自身抗病毒效应。最后，调节性T细胞通过抑制活化的效应T细胞来限制炎症反应的程度。因此，他们可协助解决宿主反应。
流感肺炎时的宿主免疫机制
早期的、过度的、固有的促炎反应（感染后的1-7天）
在流感肺炎中单核细胞和中性粒细胞调控早期的促炎反应。通过各种通路识别受体（PRRs），炎症级联效应由细胞内识别病毒RNA而引发。PPRs包括TLR3、TLR7、TLR8和RIG-I。这种信号级联效应释放促炎细胞因子（TNF-α，IL-1，IL-6和I型和II型干扰素），导致免疫细胞的进一步聚集，从而使肺部炎症持续存在。最近发现了大量证据表明中性粒细胞参与维持这种恶性循环[4-7]。活化的中性粒细胞会释放血管活性物质，包括组织蛋白酶G、弹性蛋白酶和蛋白酶3。对流感病毒过度的固有免疫反应，促进血管渗漏并导致炎性液体溢入肺泡，以上这些都是流感肺炎的特征（图1）
图一.健康和流感肺泡的免疫状态。健康的肺泡（左侧）和流感感染（右侧）。健康个体的肺泡中主要类型的免疫细胞是肺泡巨噬细胞，在流感病毒感染后，受感染组织释放的化学诱导剂的引导下，中性粒细胞从循环迁移到肺部，其中部分介质将更多的中性粒细胞以及炎性单核细胞和活化的T细胞聚集到感染部位，进一步加速了炎症过程。炎症可以促进血管渗漏并导致炎性液体进入肺泡，进一步损害肺部的氧合功能。
获得性免疫反应受损（感染后第7天）
在病毒感染后期，由于T淋巴细胞功能或数量减少（即淋巴细胞减少症）导致的获得性免疫受损与免疫抑制的发展密切相关[8]。免疫抑制导致继发感染发生率增加，包括继发细菌感染（例如金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌）和侵袭性曲霉菌病[9,10]。尽管最初的病毒已清除或给与抗病毒治疗，这些宿主介导的机制仍然会继续阻碍其自身的恢复。
其他宿主和病毒因素
参与到宿主反应受损的其他宿主因素（年龄，免疫受损状态，癌症）也可能通过其他机制影响宿主免疫。例如，癌症患者通常具有一定程度的免疫抑制，并且其受损的免疫应答可能因流感感染引发过激的中性粒细胞反应而进一步受损。相反，在化疗后阶段，患者经常出现中性粒细胞减少症。由于通常需要一定程度的中性粒细胞反应来对抗感染，因此中性粒细胞减少症可导致亚临床炎症、病毒清除率降低和对继发感染的易感性增加。其他免疫缺陷（例如骨髓抑制）也常常存在于接受化疗的患者中，这些负面因素可能进一步损害宿主清除病毒的能力。流感病毒的基因型同样会影响宿主的反应。在病毒感染的促炎阶段（上面列出），流感A病毒蛋白PB1-F2会影响肺部炎症的程度。在后期免疫抑制阶段，H3N2病毒被发现比H1N1病毒能更有效的诱导继发性肺炎球菌感染，可能与H3向人上皮细胞的趋化性增加有关。
未来治疗的选择
正确认识免疫应答的生物学能提高宿主导向治疗的可行性。例如，基于T细胞的通用疫苗就建立在不同的流感病毒亚型中T细胞反应高度保守的基础上[11]。这有助于避免由于新的流感病毒株的出现而导致T细胞靶向疫苗的有效性降低。其他新型疗法针对流感肺炎早期或晚期可能涉及的无数宿主因素。例如，动物研究表明，在感染的早期阶段，旺盛的中性粒细胞介导反应的调节可以改善预后。中性粒细胞靶向药物包括那些直接抑制组蛋白（在中性粒细胞胞外诱捕形成过程中释放）形成的药物，如抗组蛋白抗体[12]。在最近对脓毒症的研究所示，在感染的晚期，针对改善免疫抑制状态的治疗可能是有效的[13]。这些新型疗法包括白细胞介素-7，GM-CSF和免疫检查点抑制剂（例如抗-PD1抗体）。在未来，有望建立一种针对病毒（抗病毒治疗）和宿主反应（免疫疗法）的联合治疗方案。
原文请参阅：TangBM,FengCG,McLeanAS.Understandingtheroleofhostresponseininfluenzapneumonitis.IntensCareMed.
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