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从美国疫苗监管历史中学习什么
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疫苗作为20世纪最伟大的医学突破之一，从其诞生之日起，尽管得到无数欢呼和希望，但也始终存在争议和恐惧。
支持者认为，接种疫苗是预防和控制传染病最有效、最经济的措施；反对者声称，接种疫苗会带来未知的伤害。
在疫苗的发展历史上，因生产环节的污染而造成相当大范围人群伤害的悲剧，在美国、日本都曾发生过。而不时出现的“疫苗犹豫”，让一些本可避免的传染病死灰复燃，更令公共卫生专家忧心忡忡。
这些让疫苗监管在全球成为特别艰巨的任务。我们也许可以从美国疫苗监管的历史进程中学到一些宝贵的教训，思考有关疫苗监管的一些根本性问题。
需要说明的是，美国的历史演进、体制变迁、政策法规出台等情况都与我国国情不同，参考借鉴时需要谨慎加以甄别。
1
疫苗应当由联邦管还是地方管？
天花曾是人类历史上最令人恐惧的疾病，人们通过各种努力预防天花。
通过不断实践，人们开始用接种天花痈的做法来预防天花，并逐步传到欧洲和北美大陆。
18世纪后期，英国医生爱德华·琴纳提取到感染的牛痘病毒，为几名儿童进行接种，受种儿童全部对天花产生了免疫。
年，琴纳医生发表文章公开了这一结果，并得到验证性试验的支持。从此，天花疫苗迅速得到普及。
但不久之后，市场上就出现了医生和公众都无法区分真假的假天花疫苗。
年，国会通过联邦法律，规定总统可以指定疫苗供应商储存真正的疫苗；保障任何美国公民申请使用时，都可以获得。巴尔的摩的詹姆斯·史密斯医生被任命为第一位疫苗供应商。
这位史密斯医生在说服国会方面做了大量工作。但不幸的是，年由于这位史密斯医生提供的疫苗受到了污染，北卡莱罗纳州爆发了天花疫情。
美国国会废除了年的法案，认为“将疫苗完全交给地方当局，管理的效果更好”。
到了20世纪初，故事发生了逆转。圣路易斯和新泽西州卡姆登先后爆发破伤风疫情，溯源调查发现和白喉抗毒素、天花疫苗等生物制品受污染有关。
不断爆发的疫情促使国会于年制定了至今仍在沿用的人用生物制品联邦法律，被称为《生物制品法》。从此，开启了联邦全面监管疫苗的历史，这比药品监管史还早了4年。年，《生物制品法》成为《公共卫生服务法》的一部分；年，制定《FDA现代化法》的时候对其进行了修订。
思考：谁来管理疫苗更好，地方还是中央？这个问题的答案，可能与当时疫苗安全面临的主要问题有关，更与监管能力和管理效果有关。
2
哪个部门监管疫苗更为妥当？
从年开始，美国国会确定由国家卫生研究院（NIH）的前身——国家卫生实验室负责疫苗监管。
年，这一职责交由NIH下设的国家微生物研究所承担。年，美国发生了脊灰疫苗污染事件，公众强烈要求更为严格细致的监督。
但这一事件并未引发监管职能的调整，只是NIH新成立了生物制品标准处（DBS）。
到了年代末期，关于支持将DBS与FDA合并成独立机构的观点开始出现。很多专家认为，NIH同时承担疫苗研究和疫苗监管两项职能，已经造成内在的职能冲突。
在美国政府审计部门调查发现了DBS在流感疫苗上监管不当的证据之后，疫苗监管的故事发生了戏剧性的变化。
审计部门发现，DBS签发上市的批次疫苗中的批次均未符合规定的效价标准；其中批是低效价的，另有15批次虽效价合格但没有通过DBS科学家的检验。
审计部门指出，如果按照美国3年内大约使用万剂流感疫苗计算，如果这些疫苗中的一半未能满足DBS的标准，（保守估计）每个受种人的成本为1美元，那么DBS就让公民在低价疫苗上花费了万美元！
这个调查掀起了批评声浪，卫生教育和福利部（HEW）部长于年决定将DBS从NIH划转到食品药品管理局（FDA），并重新定名为生物制品局。
思考：疫苗由哪个部门管更好？是公共卫生部门，还是质量安全监管部门？
年的脊灰疫苗质量事件，虽然让一批高级卫生官员黯然离职，但并没有引发人们对NIH承担疫苗监管职能的质疑。
年，却因流感疫苗效价不合格的调查，导致了机构改革。个中差异、背后的原因，值得细细体会。也许，年国会通过法案，强化了FDA的药品监管职能、提高了FDA的监管能力，是一个重要的因素。
3
疫苗需要得到比药品更为严格
的监管吗？
自年起，DBS从NIH划转进入FDA，成为FDA内部的一个独立部门——生物制品局，与药品局的级别相当。年，FDA内部机构改革，生物制品局和药品局合并，成立了国家药品生物制品中心。
年，这个中心一分为二，重新成立生物制品审评与研究中心（CBER），负责监管生物制品。目前，CBER有员工一千余人。尽管在这几十年中，FDA的内设机构时有调整，但自年机构改革以来强化生物制品监管的方向未曾改变。
1）将生物制品上市许可制度纳入药品监管的制度框架。
年的机构改革，不仅确定将DBS划转并入FDA，而且明确将所有生物制品按《联邦食品药品和化妆品法》的规定进行管理，生物制品法的权力也随之授权给FDA独立实施。
这样做的一个重要原因是，年以后有关药品监管的一些制度设计比年生物制品监管的制度设计要更为严格，特别是疫苗等生物制品上市受到更为严格的评估和监管。
2）对已上市生物制品开展再评价。
年2月，FDA参照处方药的疗效再评价建立新的程序，发布了关于对年7月1日前许可的生物制品的安全有效及标签的审评程序，要求对所有已上市生物制品的安全性、有效性及标签进行再评价。生物制品再评价的一个重点就是疫苗。
FDA通过组织专家审查，将已上市生物制品分为三类：
一类是指评价鉴定为安全、有效，且标签正确的生物制剂；
二类是指评价鉴定为不安全、无效，或贴错标签的生物制剂，不应继续在州际贸易中流通；
三类是指专家认为既不属于一类也不属于二类的产品。
三类产品主要原因是可用数据不足，无法准确定义产品类别，并因此需要做进一步测试。
三类产品分为两种：
三类A级产品（在完成进一步研究之前，产品可以在市场上流通）
三类B级产品（高潜在风险与低收益结果，应该被吊销产品许可证）
经过相当长时间的努力之后，FDA于年12月列出了一类产品的目录。
截至目前，FDA还没有把任何一种生物制品归入二类产品目录。再评价的过程让生物制品的各种问题都公开出来得到充分的讨论。
3）采纳专家建议改善生物制品（特别是疫苗）不良反应的报告和记录系统。
美国建立了疫苗不良事件报告系统（VAERS），由FDA和疾病控制和预防中心（CDC）共同管理。
VAERS系统为美国收集了大量疫苗不良事件数据，这些数据来自医疗保健机构、疫苗制造商或公众。
医疗保健机构必须报告某些不良事件，包括“应报告事件列表”里的事件，以及任何在疫苗包装内插页里列出的影响疫苗后续剂次的禁忌事项。
医疗保健机构也可以报告临床实践中的明显不良反应事件。通过VAERS系统，FDA和CDC每月约收到份报告。
4）按照药品监管现代化要求重塑生物制品监管制度。
年，《FDA现代化法案》要求采取措施，尽量减少生物制品许可申请和新药申请审评过程中的差异。
年6月，为了进一步提高监管效率，FDA内部进行了部分职能调整，将部分原由CBER审查和监管的治疗性生物制品转交由CDER负责，但疫苗和血液制品仍由CBER负责。总体来看，美国对疫苗类产品的监管是十分审慎和严格的。
实施上市许可制度。新疫苗上市许可申请的审评标准与新药上市申请相似，适用使用者付费制度。FDA要评估疫苗产品的研制生产方案，根据临床试验结果批准产品上市。
实施批签发制度。由于大多数疫苗都是微生物发酵的产品，连续批次的疫苗可能在成分和效果上有所不同。同一工艺生产出的疫苗，不同批次间可能产生轻微甚至显著的差异。
为此，监管部门要求企业对每批产品进行单独检验。FDA要采取措施，进行检查和检验。
实施企业生产许可制度。
年5月，FDA宣布取消部分生物制品的企业生产许可（ELA）；但是，血液制品（血液和血液成分，包括血浆、血浆衍生物和干细胞）、疫苗和其他自然衍生产品属于例外。
原因是这些产品比较复杂，有传染性病原体污染的风险，终端产品检测可能不足以检测出污染物，需要特殊的专业知识和足够的时间来进行审查评估。
加强对疫苗企业的检查。企业要接受FDA经常性的生产设备检查，每一批产品都需要单独签发；对于生产流程的细微改动或者甚至是对产品包装的细微改动，都可能引发代价高昂的产品变更申报。
FDA还要求疫苗生产及时进行升级，确保最先进的生产流程。
思考：生物制品由FDA监管之后，血液制品、疫苗等产品始终得到特殊对待，这与此类产品本身的特殊性是分不开的。
但是，加强监管是有成本的。疫苗的生产成本提高之后，不会影响疫苗的可及性吗？在质量安全与可及性之间，如何取得平衡？
4
如果疫苗对受种者造成伤害，
谁来承担责任？
接种疫苗可能带来复杂问题。一些非常有效的疫苗，在极少数情况下，可能引起它们本应预防的疾病。那么，罹患疫苗接种不良反应之苦的受害者可能会要求法定赔偿。谁来负责？
美国年的一起判决，突出强调了疫苗企业的责任。在雷耶斯诉惠氏公司一案中，法院认定疫苗本身有活的、减毒的病毒，这是疫苗有效的原因，并非疫苗的缺陷，因为疫苗本身特性决定了这是一种“不可避免的不安全产品”；但是，即使企业没有不合理地将其投放到市场上，也不能减轻其对上市产品的责任。
法院判决认为，损失不应该由受害者来承受，而应由企业将此作为一个可预见的经营成本来承担，并以价格上涨的形式传递给公众。
受害者除了寻求疫苗企业的赔偿外，也会要求政府机构负责。年，一个出生2个月的婴儿因摄入口服脊髓灰质炎疫苗而患上严重的脊髓灰质炎。
婴儿及其父母向联邦地区法院提起诉讼，要求美国政府对此负责。
尽管联邦法院的最终判决认为FDA不需要为此承担责任，但直接促使FDA进一步加强疫苗监管，提高了对疫苗批签发安全性检验的要求。
经过大量的疫苗诉讼之后，美国疫苗企业所面临的风险和责任日益增大，面临的疫苗质量法规日益复杂。企业投资疫苗的意愿受到影响，这就影响到疫苗的供应。
特别是年代早期，关于儿童疫苗的侵权诉讼不断增加，疫苗企业很难获得保险公司责任保险的赔付。到了年，生产儿童疫苗的企业数量显著下降，美国国会通过了“国家儿童疫苗伤害法案”（NCVIA），使联邦政府参与到疫苗责任和补偿的过程中，NCVIA为特定的儿童疫苗（不包括天花疫苗）建立了一个两阶段无过错补偿制度。
第一阶段是强制性的“无过错”补偿。由联邦地方法院的法官管理，补偿因接种儿童疫苗引起的特定伤害。无论是哪一方的过错导致了伤害，都由美国政府提供补偿。不过，NCVIA对补偿金额进行了分类限制。
如果对行政补偿不满意，原告可以进入NCVIA的第二阶段，对疫苗企业进行传统的侵权诉讼。如果原告选择诉讼，政府就不再予以补偿。而且，国会规定减轻了疫苗制造商的责任。
首先，如果正当制备的、贴有正确标签且正确接种的疫苗，引起了“不可避免的”不良反应，生产企业不对由此引起的伤害或死亡负责。
其次，修改了雷耶斯判例中制定的规则，宣布生产企业不需对未提供类似警告承担责任，仅需要向接种医师或护士提供这些警告即可。
第三，明确规定如果生产企业在生产疫苗时符合《联邦食品药品和化妆品法》以及《公共卫生服务法》的规定，则在民事诉讼中豁免惩罚性赔偿，除非企业在提交疫苗批准信息时涉嫌欺诈、非法或犯罪行为。
这个制度设计鼓励了受伤害者选择政府的补偿，而不是对疫苗企业提起诉讼。针对疫苗企业设计缺陷提出的所有索赔要求都由美国政府承担，按照NCVIA法案规定的补偿金额偿付。
而政府的补偿资金是通过从每剂儿童疫苗收取固定费用募集而来。从这个意义上来说，受种儿童的损失由整个社会承担。
思考：在美国，无过错补偿制度也是有范围、有限度的。政府既要支持免疫措施的受伤害者，也要想方设法减轻对日益减少的疫苗生产企业的冲击。政府的政策工具箱中可用的选择很多吗？
5
疫苗供应不足怎么办？
美国的疫苗供应体系并不强大。自年代以来，为美国提供疫苗的企业数量开始不断减少，供应商短缺影响了疫苗的可及性。
据了解，麻风腮疫苗（MMR）、百白破疫苗（DPT）和脊髓灰质炎疫苗等8种疫苗在美国市场都只有一家供应商市场。
其中任何一家企业停止生产，替代疫苗得到批准上市、实现公众可及，都需要数年时间。
至年，包括百白破、麻风腮、水痘和肺炎球菌联合疫苗共11种推荐儿童接种的疫苗，美国有8种供应不足。
年，美国又一次发生了肺炎球菌联合疫苗的供应短缺，疾病控制与预防中心（CDC）只好建议暂停打第3针和第4针。
有专家认为疫苗供应不足主要有三方面的原因。一是开发一个新疫苗开销大、风险高。
一个新疫苗，从研发设想到投入市场需要花费高达7亿美元的成本。肺炎球菌和B型流感嗜血杆菌疫苗的三期临床需要多达上万名受试者。
二是疫苗企业面临FDA越来越严格的生产监管，增加了生产疫苗的成本，限制了新供应商进入市场。
三是疫苗企业面临着巨大的潜在法律诉讼风险。二十世纪80年代出现了大量关于疫苗的法律诉讼，一度引发百白破等疫苗供应不足。
美国国家医学科学院（IOM）的专家委员会认为，最好的策略是：制定强制的保险金政策，为参保人提供补贴；实现非集中的、私营的疫苗市场；为未参保的人群提供医保券计划；针对特定疫苗实施公共补贴，鼓励生产商在疫苗临床试验、申请许可、投入生产过程中的投资。
思考：美国政府的疫苗管理政策被赋予多重目标。既要确保疫苗供应系统的稳定性和可靠性，又要与企业协商获得疫苗低价，还要鼓励疫苗生产和注册流程中的私营投资，维持疫苗行业的良性竞争，在国际疫苗市场保持研发优势。
但是，美国的疫苗供应始终处于“紧平衡”状态。不同导向的疫苗政策，如何做到相互协调、衔接和联动？
6
出现“疫苗犹豫”怎么办？
疫苗是既受政府监管又受政府鼓励的产品技术。强化传染病免疫措施对预防很多疾病（如伤寒、霍乱、斑疹伤寒和瘟疫）发挥了作用，是20世纪以来最重要的公共卫生干预措施，显著降低了全球死亡率。
目前，天花的死亡率降为零，破伤风和脊髓灰质炎的死亡率降至极低，这几乎可以全部归功于推广疫苗、主动免疫。
但是，很多民众对于疫苗的认识远远不足。而且，在建立免疫屏障的社会选择与个体（企业或个人）利益也会构成冲突。
因此，美国政府将推动预防传染病疫苗制剂的开发和使用作为公共健康的重要内容。
联邦和州政府都采取措施鼓励（在一些特殊情况下甚至是要求）使用疫苗，补贴分销渠道；在预期出现疾病威胁时，还要分工负责，选择甚至直接参与疫苗设计工作。
在推广疫苗的道路上，美国有成功的故事，也有失败的先例。
1）年全国猪流感免疫计划。
年1月，新泽西州迪克斯堡发现4例猪流感病例，这让人们开始警惕流行病的爆发。
年至年，猪流感瘟疫曾造成数百万人死亡。这个前车之鉴，令公共卫生部门担忧猪流感疫情重演，令公众恐慌。
虽然年初的几个月里并未出现猪流感，国会还是于年4月迅速批准采购近2亿剂猪流感疫苗。
但是，由于保险公司担心针对疫苗企业的索赔过多，宣布自年6月30日起终止对疫苗企业的保险覆盖，猪流感疫苗的生产停止了。
为了解决没有疫苗的问题，美国国会于年8月12日通过全国猪流感免疫计划（所谓“猪流感法案”）。
这是联邦政府首次尝试疫苗责任和补偿计划，全面保护猪流感疫苗的制造商、分销商和接种人员。
该法案明确，任何原告只要能证明是猪流感疫苗给他们带来了伤害，政府就负担补偿；然后，美国政府再向失职的机构或个人求偿。
在这个法案中，首次明确了“无过失补偿制度”。
有了制度保障，猪流感疫苗接种计划成功实施，短期内就有大量人员接种了疫苗。
计划启动的前两个月中，就有超过万美国人（近美国成年人口的三分之一）接种了猪流感疫苗。然而，大量的疫苗诉讼事件也接踵而至。
很多律师和医学专家轻而易举就证明了猪流感疫苗给接种者带来了伤害。猪流感疫苗会导致巴利综合征，该疾病通常可以治愈，但有时也会致命或导致瘫痪。截至年，政府向患有巴利综合征的人支付了超过万美元的补偿。
2）一期天花疫苗接种计划。
出于反恐的目的，年12月美国时任总统布什宣布了一期天花疫苗接种计划，旨在为50万名一线应急人员进行免疫接种。
美国国会和政府知道，由于天花疫苗是现今可用的“最不安全的人类疫苗”，要推行疫苗计划就必须保护参与疫苗生产流通和接种的机构和个人免于承担责任，并补偿那些因天花疫苗伤害或死亡的人；否则，天花疫苗接种计划很可能以失败告终。
最初，依据年11月通过的《国土安全法》第条为受伤害的接种者提供保护和补偿。但是，该法规明确的责任保护含混不清，可能受伤害者的补偿不足。
年4月，国会通过了年的《天花应急人员保护法案（SEPPA）》，完善了补偿规定，明确提出为因实施抗天花对策、注射天花疫苗而受伤的特定个人，提供各项福利及其他补偿。像猪流感法案和NCVIA一样，SEPPA为因注射天花疫苗受到伤害或死亡的受种者制定了无过错补偿制度。
不过，像NCVIA一样，SEPPA的补偿是有限的，而且明确设定了上限，比以前的联邦疫苗补偿和责任法律都更严格。
所以，即使SEPPA通过，提出了无过错补偿方案和额外的责任保护措施，仍不足以实现一期天花疫苗接种计划。截至年1月31日，只有名一线人员接种了疫苗，远远低于政府计划的50万人的目标。
从一期天花疫苗接种计划的故事里,我们可以得到一个重要的教训：如果没有足够的补偿，就很难吸引志愿接种者。
要制定“简单公平的补偿制度，为因接种疫苗而受到伤害的人以及接触疫苗的接种人提供保护”。否则,有限的补偿方案是不能鼓励第一线应急人员自愿接种疫苗的。
思考：美国的立法者在过去的几十年间，反复在疫苗的监管和推广之间、质量安全和可及性之间、疫苗的公共卫生效用和少数个人伤害之间、疫苗的企业责任和政府责任之间、政府承担责任的多少之间,作出艰难的平衡。有些选择取得了成功，一些选择也未能尽如人意。
「参考文献」1.PeterB.Hutt,RichardA.MerrillandLewisA.Grossman,FoodandDrugLaw,FoundationPress,.
2.NicholasWade,DBS:AgencyContravenesItsOwnRegulations,Science34().
3.FrankA.Sloan,etal.,TheFragilityoftheU.S.VaccineSupply,NewEnglandJournalofMedicine23().
4.InstituteofMedicine,FinancingVaccinesinthe21stCentury:AssuringAccessandAvailability,NationalAcademiesPress,.
5.MichaelGreenberger,ThePoundGorillaSleeps:TheFederalGovernment’sLackadaisicalLiabilityandCompensationPoliciesintheContextofPre-EventVaccineImmunizationPrograms,8JournalofHealthCareLawandPolicy7().
转载声明：本文经「识林」授权转载。原文题目：《从美国疫苗监管历史中学习什么？》。
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