湖北省新型冠状病毒肺炎临床用药指引第一

湖北省新型冠状病毒肺炎临床用药指引

（第一版）

1.新型冠状病毒感染基本特征1.1新型冠状病毒肺炎病原学特点

COVID-19属于β属的新型冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径50-nm。S蛋白是病毒的主要蛋白之一，其编码基因用于病毒分型。N蛋白包裹病毒基因组，可作为诊断抗原。

经过病毒序列比对分析，推测COVID-19的自然宿主可能是蝙蝠。在从蝙蝠到人的传染过程中很可能存在未知的中间宿主媒介。

根据对SARS-CoV和MERS-CoV的研究，冠状病毒对热敏感，56℃0分钟、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒。氯已定不能有效灭活病毒。

1.2新型冠状病毒肺炎流行病学特点

根据对于发病患者流行病学调查，人群普遍易感，成人患者年龄分布在25-89岁，多数集中在5-55岁。目前所见的传染源主要是新型冠状病毒感染的患者，无症状感染者也可能成为传染源。主要传播途径是经呼吸道飞沫和密切接触传播。由于在粪便及尿中可分离到新型冠状病毒，应注意粪便及尿对环境污染造成的气溶胶或接触传播。

初期感染人群的地理分布与武汉华南海鲜市场关系密切，武汉市以外地区的感染病例多数为与武汉市旅行相关的输入性病例，但是也存在无武汉旅行史、医务人员感染以及一定范围社区传播的病例。

1.病理改变

根据目前有限的尸检和穿刺组织病理观察结果总结如下：

1..1肺脏

肺脏呈不同程度的实变。

肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成；渗出细胞主要为单核和巨噬细胞，易见多核巨细胞。II型肺泡上皮细胞显著增生，部分细胞脱落。II型肺泡上皮细胞和巨噬细胞内可见包涵体。肺泡隔血管充血、水肿，可见单核和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成。肺组织灶性出血、坏死，可出现出血性梗死。部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化。

肺内支气管黏膜部分上皮脱落，腔内可见黏液及黏液栓形成。少数肺泡过度充气、肺泡隔断裂或囊腔形成。

电镜下支气管黏膜上皮和II型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒。免疫组化染色显示部分肺泡上皮和巨噬细胞呈新型冠状病毒抗原阳性，RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性。

1..2脾脏、肺门淋巴结和骨髓

脾脏明显缩小。淋巴细胞数量明显减少，灶性出血和坏死，脾脏内巨噬细胞增生并可见吞噬现象；淋巴结淋巴细胞数量较少，可见坏死。免疫组化染色显示脾脏和淋巴结内CD+T和CD8+T细胞均减少。骨髓三系细胞数量减少。

1..心脏和血管

心肌细胞可见变性、坏死，间质内可见少数单核细胞、淋巴细胞和（或）中性粒细胞浸润。部分血管内皮脱落、内膜炎症及血栓形成。

1..肝脏和胆囊

体积增大，暗红色。肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润；肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞细胞浸润，微血栓形成。胆囊高度充盈。

1..5肾脏

肾小球球囊腔内见蛋白性渗出物，肾小管上皮变性、脱落，可见透明管型。间质充血，可见微血栓和灶性纤维化。

1..6其他器官

脑组织充血、水肿，部分神经元变性。肾上腺见灶性坏死。食管、胃和肠管黏膜上皮不同程度变性、坏死、脱落。

2.新型冠状病毒肺炎的临床特点2.1临床表现

新型冠状病毒肺炎以发热为主要表现，可合并轻度干咳、乏力、呼吸不畅、腹泻等症状，流涕、咳痰等其他症状少见。一部分患者在一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍等。但是，部分患者可无发热、咳嗽，可仅表现为乏力、胸闷或消化道症状等。起病症状轻微的患者，多在两周后症状减轻或消失。

根据目前病例统计数据，多数患者预后良好，少数患者病情危重，多为年龄70岁、有肺部或心血管基础疾病患者。死亡病例多为合并有基础疾病（肿瘤术后、肝硬化、高血压、冠心病、糖尿病、帕金森等）的中老年患者。

2.2实验室检查

2.2.1一般检查

发病早期外周血白细胞总数正常或减低，淋巴细胞计数减少，部分患者出现肝酶、肌酶和肌红蛋白增高。多数患者C反应蛋白和血沉升高，降钙素原正常。炎性细胞因子（IL-2、TNF-α、IL-6、IFN-γ等）水平正常或稍高，出现器官功能衰竭患者的细胞因子水平可显著增高。严重者D-D二聚体升高，淋巴细胞进行性减少。

2.2.2病原学及血清学检查

病原学检查：釆用RT-PCR或/和NGS方法在鼻咽拭子、痰和其他下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病毒核酸。检测下呼吸道标本（痰或气道抽取物）更加准确。

标本釆集后尽快送检。

血清学检査：新型冠状病毒特异性IgM抗体多在发病-5天后开始出现阳性，IgG抗体滴度恢复期较急性期有倍及以上增高。

2.影像学检查

推荐胸部CT检查。早期病变局限，呈斑片状、亚段或节段性磨玻璃影，伴或不伴小叶间隔增厚；进展期病灶增多、范围扩大，累及多个肺叶，部分病灶实变，磨玻璃影与实变影

或条索影共存；重症期双肺弥漫性病变，少数呈“白肺”表现，实变影为主，合并磨玻璃影，多伴条索影，空气支气管征。胸腔积液或淋巴结肿大少见。疾病恢复期肺部CT显示磨玻璃样病变及实变区域逐渐吸收缩小、密度减低、直至逐渐消失。部分患者在原病灶区遗留纤维条索影，此特征较其他病因所致肺炎明显。

2.临床分型

轻型：临床症状轻微，影像学未见明显肺炎表现

普通型：具有明显临床症状（发热、乏力等），影像学可见明显肺炎表现。

重型：符合下列任何一条

出现气促，RR≥0次/分；

静息状态下，指氧饱和度≤9%；

动脉氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤00mmHg;肺部影像学显示2-8内病灶进展＞50%者按重型管理；年龄＞60岁，合并严重慢性疾病包括高血压、糖尿病、糖尿病、恶性肿瘤、结构性肺病、肺心病以及免疫抑制人群等。

危重型：符合下列任何一条

出现呼吸衰竭，且需要机械通气；

出现休克；

合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。

2.5治疗

氧疗与呼吸支持；循环监测支持治疗；药物治疗。

.新型冠状病毒肺炎治疗用药.1抗病毒治疗用药

新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中指出：抗病毒治疗药物主要是α-干扰素（IFNα）、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔。同时建议在临床应用中进一步评价目前所试用药物的疗效，不建议同用种及以上抗病毒药物，出现不可耐受的毒副作用时应停止使用相关药物。

α-干扰素

1）抗病毒：

IFN-α与细胞膜上特异性IFN-α的受体(IFNAR)结合，再通过诱导效应细胞中JAK-STAT信号途径、IRF-S1途径等，表达多种抗病毒蛋白，如双链RNA依赖性蛋白激酶(PKR)、寡腺苷酸合成酶(25OAS)、MX蛋白等发挥直接的抗病毒效应。

2）免疫调节：

IFN-α可以刺激自然杀伤(NK)细胞、NKT细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DCs)调节天然免疫反应，还能诱导T细胞、B细胞和克隆性CD8+T细胞增殖，启动适应性免疫应答。

根据新冠肺炎诊疗方案第二版至第七版，成人每次万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2ml，每日2次，雾化吸入。目前对于INF的用药疗程没有共识，国家关于新冠肺炎的诊疗方案中也未说明。

儿童用药：根据《重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识》，对于其他亚型的IFN-α在儿童中的临床应用较少，且无多中心临床研究资料，推荐IFN-α1b用于治疗病毒性肺炎，雾化吸入：轻型肺炎每次1-2μg·kg－1，重型肺炎2-μg·kg－1，bid，疗程5-7天。对于2月龄以下婴儿的临床应用较少，尚需要进一步进行疗效与安全性的观察，慎用。

妊娠期妇女：早孕期使用该药有阻碍胎儿生长发育的风险，慎用。

哺乳期妇女：尚不明确IFN-α能否通过乳汁分泌，哺乳期妇女慎用。

老年人：必要时可先用小剂量，从小剂量逐渐增加至常规剂量。

《重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识》中指出，相对于全身用药，INFα-1b雾化吸入在儿童中使用不良反应较少，偶见低度发热，且为一过性，一般无需对症处理。此外，干扰素如雾化吸入给药刺激鼻、咽、胃肠道而出现恶心、呕吐、口腔炎症等反应。既往数据表明全身使用α-干扰素对慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的抗病毒治疗，存在较多不良反应，如：

1）流感样症状，如发热、寒战、头疼、乏力等，大部分可耐受；

2）骨髓抑制，表现为粒细胞及血小板计数减少，停药可自行恢复；

）神经精神系统症状，如焦虑、抑郁、兴奋、精神病等；

）诱发自身免疫性疾病，如皮肤黏膜病变、甲状腺功能异常、糖尿病；

5）其他少见的不良反应，如诱发间质性肺病、视网膜病变、体重减轻、腹泻、脱发、耳鸣等。

1）对IFN及辅料过敏的患者；

2）未控制的自身免疫性疾病患者；

）患有严重心脏疾病，失代偿性肝病、肾功能不全（CrCL＜50mL·min－1），骨髓功能不正常者；

）癫痫及中枢神经系统功能损伤者。

1）α-干扰素可能会通过降低肝内微粒体细胞色素酶P50的活性影响氧化代谢过程，与茶碱合用，体内茶碱清除率降低，血清茶碱水平增加一倍，合并用药，必须监测血清茶碱浓度，必要时调整剂量。

2）重组人干扰素α-2b与齐多夫定合用，可协同增强对白细胞的不良反应，同时增加剂量依赖性中性粒细胞减少症的发生率，聚乙二醇干扰素α-2α与齐多夫定合用增加外周神经病变的风险，尚无足够证据表明联用的疗效优于单用齐多夫定，故α-干扰素不可与齐多夫定合用。

）重组人干扰素α-2b与某些化疗药物联合应用时可能导致毒性（严重程度和持续时间），危及生命甚至致死。与抗癫痫药、抗结核药等对肝功能有影响的药物合用有潜在的肝脏毒性风险，有肝病史者应密切监测肝功能。

1）目前我国尚无雾化吸入用IFNα的制剂，故应用干扰素雾化吸入属于超说明书用药，应遵循超说明书用药的原则和相关指南和共识而实施。

2）IFNα为基因重组蛋白，同时辅料中可能含有白蛋白，遇热可能发生变型，不建议采用超声雾化。可考虑采用喷射式雾化器。

）注意其不可与某些酶（如糜蛋白酶）、乙酰半胱氨酸及异丙托溴铵合用。

）α-干扰素雾化吸入不可选用干扰素滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂及长效注射用制剂。辅料成分中含有防腐剂(如酚、苯甲醇、苯甲酸及其化合物或亚硝盐等)的α-干扰素不适宜用于雾化吸入，支气管哮喘患者应慎用，以避免诱发哮喘，造成呼吸道黏膜的损害。建议在负压病房进行，避免诱发气溶胶。

阿比多尔

阿比多尔为非核苷类广谱抗病毒药物，通过抑制流感病毒脂质囊膜与宿主细胞的接触、黏附及融合，阻断病毒复制，可作用于多种DNA和RNA病毒，能有效抑制流感病毒和其他呼吸道感染病毒。体外实验显示阿比多尔能有效抑制新型冠状病毒（COVID-19）对细胞的病变效应。另一方面，阿比多尔兼具干扰素诱导作用，激活巨噬细胞及调节炎症因子水平，降低宿主的炎症反应。阿比多尔口服可迅速被胃肠道吸收，广泛分布于全身，其中以肝脏中浓度最高，其次是胸腺，肾脏和脑，主要经肝脏代谢，通过细胞色素氧化酶（CytochromeP50）CYPA进行。

口服（俄罗斯说明书推荐空腹服药，中国未做说明），卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》推荐成人一次mg，一日次，疗程不超过10天。

儿童：我国尚无新冠肺炎相关儿童临床研究证据。俄罗斯批准用于2岁以上儿童的流感治疗、暴露后预防以及流感季的预防，推荐剂量，2-6岁一次50mg；7-12岁一次g；＞12岁同成人用法用量，一次mg，一日次。国内试用时建议可参考俄罗斯调整单次剂量；

妊娠期妇女：用药疗效与安全性尚不明确，妊娠期妇女慎用，俄罗斯版说明书提到妊娠前期禁用阿比多尔，在妊娠中后期，权衡利弊使用，仅限于治疗和预防流感；

哺乳期妇女：安全性尚不明确，暂停哺乳；

65岁以上老年人：安全性尚不明确；

肝功能不全者：此类人群说明书未提及禁忌，该药主要通过肝脏代谢，有肝肠循环，有转氨酶升高的不良反应报道；

肾功能不全者：严重肾功能不全者慎用。

主要表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶升高。服药h后部分健康受试者出现心动过缓，此事件与药物相关性尚不明确。

对本品过敏者禁用。

1）平均血浆蛋白结合率为89.2%-91.6%，应谨防与其他药物竞争结合血浆蛋白，导致药物浓度异常，出现药效增强甚至药物不良反应；

2）抑制抑制葡萄糖醛酸转移酶UGT1A9、UGT2B7，使用如异丙酚、齐多夫定应加强监测。

孕妇及哺乳期妇女，严重肾功能不全者慎用；本品对于有窦房结病变或功能不全的患者的意义尚不明确，建议这类人群慎用；监测肝功能，心电图。

阿比多尔在新型冠状病毒肺炎治疗的用法用量尚无可靠研究，目前可参照卫健委推荐的方案给药，给药期间应密切监测各项疗效指标及安全指标，评估该方案的获益风险。

洛匹那韦/利托那韦

国家卫生健康委员会发布的新冠肺炎诊疗方案试行第七版，推荐LPVr可用于COVID-19抗病毒治疗。目前洛匹那韦/利托那韦可能对治疗新型冠状病毒肺炎的应用，多基于既往严重急性呼吸综合征(severeacuterespiratorysyndrome，SARS)和中东呼吸综合征（MiddleEastrespiratorysyndrome，MERS）的经验及相关临床及基础研究。一项多中心的历史对照试验发现在发病早期（10天以内）使用LPVr可显著降低SARS患者体内的病毒增殖的数量，改善预后。LPVr治疗COVID-19的效果仍然需要更多的临床研究来证明。

洛匹那韦/利托那韦是人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂，可抑制HIV蛋白酶，从而阻止Gag-Pol多聚蛋白的裂解，产生未成熟、无感染力的病毒颗粒。利托那韦可抑制CYPA介导的洛匹那韦代谢，升高洛匹那韦血药浓度，提高其抗病毒效果。

成人片剂每次00mg/mg，每日2次，口服；或00/mg(5mL)溶液剂，每日2次；疗程不超过10天。片剂可饭后或饭前服用，整片吞服，不可咀嚼、切开、研磨；口服溶液需与食物同服，增加生物利用率。

特殊人群用药：

儿童剂量：

2岁以上儿童，如使用片剂，基于体重或体表面积(BSA)计算

孕妇及哺乳期妇女：妊娠安全性分级为C级，应权衡利弊。LPVr口服溶液中含有乙醇和丙二醇，妊娠期应避免使用口服液。哺乳期妇女使用，应暂停哺乳。

肾功能不全患者：肾功能对LPV体内消除的影响不大。洛匹那韦和利托那韦均具有较强的蛋白结合能力（98%-99%），因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除能力。

肝功能不全患者：肝脏是代谢和消除LPV的主要器官。在轻、中度肝功能不全患者中，洛匹那韦的暴露剂量约增加0%，需谨慎使用。LPVr没有在严重肝功能不全患者使用的数据，禁用于严重肝功能不全的患者。

心血管系统：增加PR间隔，2度或度心脏传导阻滞。上市后研究报告了QT延长和尖端扭转室性心动过速的不良反应。慎重用于有先天性长QT间隔综合症或低血钾的患者。

代谢/内分泌系统：血脂异常，发生率为20-0%。该不良反应联合其他危险因素可增加心梗风险。血糖异常。

肝脏：肝炎，包括肝酶升高、胆管炎等，尤其在有肝脏疾病史的患者中用药时，需要密切

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