细菌的耐药性
年亚历山大·弗莱明发现青霉素以来，挽救了无数人的生命，但从此人类与细菌也展开了一场殊死的竞赛。古老的疾病更难治愈：如人的结核。老病又重新肆虐：如猪丹毒。
细菌耐药性（ResistancetoDrug）又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。细菌耐药是生物进化的必然。有微生物就有耐药性，有抗菌药就会出现耐药性。
假性耐药性：体外试验无活性，而体内有活性。如大肠杆菌对氨苄青霉素、舒巴坦。
交叉耐药性：指致病微生物对某一种抗菌药产生耐药性后，对其它作用机制相似的抗菌药也产生耐药性。
超级细菌其实并不是一种细菌，而是一类细菌的总称，这类细菌的共性是对几乎所有的抗生素都有强劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌越来越多，包括产超广谱酶的大肠杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌；以后会有更多的超级细菌出现。
1耐药性现状
世卫报告，医院获得性感染显著增加，美国每年4万患者死于耐药菌感染，食源性感染大幅增加，全球每年死亡万人，1/3死于感染性疾病，耐药性问题成为全球性问题。
年4月30日，WHO发布报告称，抗生素耐药性细菌正蔓延至全球各地。在日本、法国和南非等地，在淋病治疗中发现了头孢菌素类抗生素无效的病例。报告忠告医疗工作者应将抗生素处方控制在必要的最小限度。同时呼吁普通患者仅在医师开具处方时才使用抗生素。报告显示，对强力抗菌药碳青霉烯耐药的克雷伯氏肺炎杆菌也呈全球性蔓延，在部分国家，碳青霉烯对半数以上感染患者无效。报告还估计，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染患者与非耐药性感染患者相比，死亡率可能要高出64%。
耐药性现状分为：先天性耐药[又称原发耐药性、遗传耐药性、内源耐药性等，由染色体决定，不会改变（如链球菌对氨基糖苷类具有天然耐药性；肠道G-杆菌对青霉素耐药）-这才有了抗菌谱]。获得性耐药：继发性耐药、非遗传耐药、外源耐药。细菌与抗生素接触后，由质粒介导，改变自身的代谢途径，不被抗菌药杀灭（金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而耐药）。相对耐药性：中间耐药性。绝对耐药性：高度耐药性。
耐药性的特征：可以使暂时的，也可以是永久的；可以是相对的、动态的，与菌株、地区、时间有关；可以单一耐药，也可以多重耐药（MDR）；耐药性与剂量和应用广泛程度相关，但不绝对；耐药性在使用2年内产生者，继续使用仍会继续存在、发展；反之，2年内不产生耐药者，以后产生耐药性的机会也少。
耐药性的传导：细菌的耐药性可因不再接触抗生素而逐渐消失；质粒也可将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。
美国大约50%的金葡菌为MRSA，医院ICU病房＞50%的致病菌；表皮葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素明显耐药；约30%的肠球菌对万古霉素耐药；肺炎球菌约50%对青霉素耐药；金葡菌对万古霉素也明显耐药。
中国：耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）占30%，耐大环内酯类的肺炎链球菌（MRSP）高达73%，由高耐药基因产生。
据中国生物技术网报道，美国最近出现了第一例超级细菌，甚至对粘菌素（被医生视为“最后一线药物”）耐药。从尿路感染的49岁妇女身上分离到，无敏感药，该大肠杆菌携带MCR-1基因，人们担心，医院传播。中国、马来西亚、欧洲、非洲、南美、加拿大都分离到携带MCR-1的细菌。
2耐药性的原因和机理
当前细菌耐药性特点，耐药性形成越来越快，细菌耐药谱越来越广，耐药性传播速度越来越快，耐药强度越来越高。
不同的细菌以不同的机理产生耐药性，不同细菌也可以有相同的耐药性形成机理，同一种细菌也可有不同的机制产生耐药性。
抗生素的滥用塑造了超级细菌：青霉素的发现和提纯是人类历史上最伟大的发现之一。目前发现了上万种抗生素，有余种抗生素应用于临床。抗生素的广泛应用已挽救了无数生命，时至今日抗生素仍然是医生治疗感染过程中不可缺少的药品。
随着抗生素的使用，引起细菌对其产生了耐药性。抗生医院是培养超级细菌的温床。细菌无声地在患者、医护人员、患者间播散，并可存在于人体达数月之久。美国75年所医院MRSA占金黄色葡萄球菌感染总数的2.4%，91年上升至24.8%，其中以医院医院为多，医院MRSA感染的机会较多，耐药菌株既医院。
哈尔滨兽医研究所动物细菌病研究创新团队破解了细菌在抗生素长期使用下产生耐药性的分子机制。相关研究成果发表在近期美国微生物学会出版的英文杂志《抗菌药物和化疗》上。
该项研究揭示了细菌中携带的质粒在不同抗生素使用条件下，通过基因重组的方式不断获得新的耐药基因，以适应环境的变化，从而抵御抗生素杀灭的机理。
张万江博士以大肠杆菌作为实验对象，经研究发现，当细菌含有一个敏感质粒或者携带少数耐药基因的质粒，长期与其他含有多重耐药质粒的细菌共存时，在临床反复大量使用抗生素的情况下，极易发生质粒间耐药基因的重组和交换现象，同一质粒在不同的抗生素反复作用下会发生不同的进化。
年11月18日，国际最权威的医学杂志《柳叶刀》子刊《柳叶刀·感染性疾病》上，国际上首次报道质粒介导的黏菌素耐药基因MCR-1，确证其功能，并发现携带该基因的质粒通过接合作用进行传播，从分子机制上解释了目前中国国内黏菌素耐药性迅速升高的原因（论文作者之一华农兽医学院副教授黄显会）。
中国兽药监察所牵头建立了动物源细菌耐药性数据库，以便及时了解动物源细菌耐药性动态，指导临床用药。
世卫报告中国97%的上感、病毒性支气管炎、不明发热、腹泻患者使用抗生素。初级医疗保健体系中，30~60%的患者使用了抗生素。私人医生对患儿的使用抗生素比例达到41%。耐药菌株的治疗费用是敏感菌株的倍。
中国抗生素的滥用，中国是抗生素生产、使用大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨，自用18万吨（包括人与动物），人均年消费量克左右（美国仅13克）。
~7年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中细菌感染性占全部疾病的18~21%，也就是说80%以上属于滥用抗生素。
中国的“超级细菌”名单越来越长，医院内感染的重要细菌。
有的革兰氏阴性菌可以主动出击，用水解酶水解掉青霉素和头孢菌素类药物。这种耐药性既能横向被其他细菌所获得，也能纵向遗传给后代。
2.1细菌耐药性的生化机理
1）细菌产生破坏药物结构的酶：常可产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入菌体的药物，使其失去抗菌活性。这是引起细菌耐药性的最重要机制，目前发现的细菌钝化酶有以下4种：β-内酰胺酶；氨基糖苷类钝化酶；氯霉素乙酰转移酶；红霉素酯化酶等。
2）作用靶位的改变：由于抗菌药物作用靶位（如核糖体和核蛋白）发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法发挥作用，以及抗菌药物的作用靶位（如青霉素结合蛋白和回旋酶）结构发生改变，而使之与抗生素的亲和力下降。这种耐药机制在细菌耐药机制中普遍存在。靶位的改变：如β-内酰胺类抗生素的靶位是青霉素结核蛋白；氨基糖苷类和四环素类抗生素的靶位是核糖体的50s亚基；大环内酯类抗生素、氯霉素及克林霉素的靶位是核糖体的30s亚基；喹诺酮类的作用靶位是DNA促旋酶；磺胺类的作用靶位是二氢蝶酸合成酶和二氢叶酸还原酶。这些靶位的微细变化即可产生很强的耐药性。
3）渗透屏障：由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，形成一道有效屏障，药物无法进入细菌内部发挥抗菌作用，这是细菌在进化过程中形成的一种防卫机制。这类耐药机制是非特异性的，主要见于革兰氏阴性菌。因为革兰氏阴性菌细胞壁的黏肽层外面存在双层类脂组成的外膜，外层为脂多糖，由紧密排列的碳氮分子组成，阻碍了疏水抗菌药物进入菌体。外膜上存在多种孔蛋白，形成特异性和非特异性通道，作为营养和亲水性抗菌药物的通道。抗菌药物的分子越大，所带负电荷越多，疏水性越强，越不容易通过细菌外膜。细菌发生突变失去某种特异孔后即可导致细菌耐药性。革兰氏阴性菌细胞膜被一层厚厚的肽聚糖细胞壁包裹。尽管细胞壁具有很强的机械强度，但由于结构比较粗糙，几乎不影响抗菌药物等小分子物质进入。
4）药物的主动外排系统：药物的主要外排系统被认为是细菌对多种抗生素广泛耐药性的重要原因。有两种外排系统，即特异性（单一）外排系统和多种药物耐药性外排系统。前者作用于单一的药物，常常是某一类抗生素，如四环素类、氯霉素、链霉素等；而后者可以作用于多种抗菌药物甚至一些结构和功能不相关的复合物。
5）细菌生物被膜的形成：细菌粘附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并分泌细胞外糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。
机制：当细菌以生物被膜形式存在时，耐药性明显增强，抗生素不能有效清除生物被膜，还可诱导耐药性产生。
渗透限制：生物被膜中的大量胞外多糖形成分子和电荷屏障，可阻止和延缓抗生素渗透，而高浓度的水解酶又可灭活抗生素。
营养限制：生物被膜流行性低，被膜深处氧气和营养物质浓度低，细菌生长代谢缓慢，绝大多数抗生素对这一状态的细菌不敏感，而且抗生素只能杀死表层的细菌，不能彻底清除感染，停药后迅速复发。
2.2细菌耐药性的基因机理
细菌可通过不同的机制产生遗传变异和对抗菌药物的耐药性。根据遗传特性，可将细菌耐药性基因机理分为两类。
1）自身基因突变：该类耐药性来源于细菌固有的特征，即本身就有耐药基因存在于染色体上，也称为染色体介导的耐药性。一般是由于DNA自发变化的结果，具有典型的种属特异性，能够代代相传。细菌的这类耐药性，一般对一种或两种类似的药物耐药，且比较稳定。耐药性的产生与消失与药物接触无关。在自然界中这类耐药菌占次要地位，常见的革兰氏阴性菌产生的头孢菌素酶、肺炎球菌对青霉素的耐药性等。
2）获得外源性基因：这类耐药性是由于细菌获得外源性新基因而产生的。细菌外源性耐药基因即可通过染色体垂直传播而获得，又可通过质粒或转座子水平传播而获得。因此，细菌耐药性的传播方式主要有转化（transformation）、转导（transduction）、接合（conjuction）和转座（transposion）。
A）转化：耐药菌溶解后释放的DNA进入敏感菌内，其耐药基因与敏感菌的同种基因重新组合，使敏感菌获得耐药性。转化常限于革兰氏阴性菌。
B）转导：主要是借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌。由于噬菌体有特异性，且通过噬菌体传递的DNA量很少，因此耐药性的转导现象只能发生于同种细菌间，而且通常只能传递对一种抗菌药的耐药性。这是金环色葡萄球菌传递耐药性的唯一方式。
C）接合：又称为感染性耐药。主要是通过耐药菌与敏感菌的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。接合转移不仅可在同种菌之间进行，而且也可在属间不同种细菌之间进行，通过接合方式，一次可完成对多种抗菌药耐药性的转移。这种方式主要出现在革兰氏阴性菌中，特别是肠道菌中。如携带MCR-1基因的细菌质粒，可以通过接合的方式转移给敏感细菌。
D）转座子：是一种比质粒更小的DNA片段，它能够随意插入或跃出其它DNA分子中，将耐药性的遗传信息进行传递。转座子不能进行自我复制，必须依赖细菌的染色体、噬菌体或质粒而得以复制。转座子的宿主范围很广，它可以在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间转移，从而使耐药基因的宿主范围扩大，是耐药性传播的一个重要原因。
3耐药性预测
世卫报告：近25年来FDA仅仅批准了利奈唑烷，再无新抗菌药问世（0年上市，已有2~3%的肠球菌耐药）。新抗生素越来越少，因为抗癌药或疑难杂症药更赚钱。
英国政府公布最新报告：年超级细菌感染致死率将高于癌症，每3秒将有1人丧命（目前每年70万人死亡（低估））。耐药微生物将每年从全球经济中榨取万亿美元。现在的一些常规治疗/手术可能会被放弃。
瑞典传染病控制研究所的安德里亚斯·赫迪尼（AndreasHeddini）警告说：如果滥用抗生素的势头不能得到有效遏制，人类很可能重返前抗生素时代（一夜回到解放前），也可以称为后抗生素时代（没有本质区别，因为都是无药可用）。
没有抗生素的时代，纸张划破手指、走路跌破皮都可发生要命的感染；普通的外科手术（不涉及器官移植）。
年前中国的新生儿死亡率为20%，如今的新生儿和产妇死亡率不超过1.5%。
4我们的对策
正确诊断、正确选用抗生素、最佳给药途径、给药剂量适当、最佳的间隔时间、适宜的疗程、尽量不用或少用抗生素–至少不滥用抗生素。
英国政府提出的纲领：组织全球性宣传活动，改善卫生条件，防止感染，削减农用抗生素用量，改善耐药抗生素的全球监测体系，推动新型快速诊断流程，以确保正确使用抗生素，开发抗生素的替代疗法，如疫苗等，支持传染病专业人员，建立一个针对微生物抗药性研究的全球基金，鼓励研发新药，建立一个全球联盟。
猪场减少感染机会→减少抗生素用量→降低耐药性的产生几率，研发新型抗生素–难度大，
投入大–数亿美元，还不能广泛应用，否则很快产生耐药性，道高一尺，魔高一丈。
减少耐药性遵纪守法；使用质量好的抗生素，少用复配药物；减少或不使用抗生素促生长；
准确诊断、及时用药掌握好剂量；按规定的疗程用药–停药期；改善管理、加强生物安全，降低感染率；控制好病毒性疾病，减少继发感染。
黄白痢是大肠杆菌引起的，可以通过改善饲养管理预防；后备母猪的适应（驯化）；环境卫生，降低产房细菌密度；保温、降低产床湿度；母猪的免疫；母猪管理，保证足够的初乳；减少饲料霉菌毒素的污染。
联合用药：如磺胺+TMP，阿莫西林+舒巴坦。
轮换用药：不同作用机理的药物轮换使用。
抗生素替代品生物制品：疫苗（菌苗）、干扰素、转移因子、抗体。
溶菌酶、抗菌肽—暂时产量不足。精油、酸化剂、中药或植物提取物，益生素等。
重点是提高猪的抵抗力，抗生素降低体内细菌的数量，特异性和非特异性免疫力清除细菌，机体免疫系统只针对病原体，可以通过体液免疫和细胞免疫对抗各种感染，但免疫系统不能克服细菌耐药。
5结论
我们无法完全阻止细菌耐药性的产生！
能做的就是延缓其产生！
